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我国建立脑胶质瘤基因组学数据库,胶质瘤患者为什么要做基因检测

编辑:INC|发布时间:2020-01-06 17:26|点击次数:

  基因在多年前是个遥不可及的技术,现在已经慢慢演变成全民基因的时代。基因的应用越来越广。距离我们也越来越近。2019年,中国脑胶质瘤基因组图谱计划(CGGA)数据库发布2000例中国脑胶质瘤样本的功能基因组学数据。经过15年的临床标本和组学数据积累,目前该数据库日臻完善,全部基因组数据向全世界研究者免费开放。据不完全统计,已有美国、欧洲多家知名研究机构近200篇SCI论文引用该数据库。目前CGGA数据库已经成为亚洲乃至全世界最大规模的脑胶质瘤医学信息工程。

  CGGA发起人和创建者,北京市神经外科研究所副所长、首都医科大学附属北京天坛医院神经外科副主任江涛介绍,这个数据库中包含了详尽的临床数据,包括患者性别、年龄、放疗和化疗情况、完整随访数据等,针对不同组学数据特点,研究团队还开发了不同的在线分析工具,包括脑胶质瘤突变图谱绘制、基因表达及其DNA甲基化的分布模式展示、相关性分析以及生存分析结果可视化等。

  该数据库的建立有助于描绘中国人群脑胶质瘤的基因组及分子遗传学特征,探寻脑胶质瘤发生发展过程中的重要分子机制。

  胶质瘤患者为什么要做基因检测

  基因是具有遗传效应的DNA片段,它是决定生命健康的内在因素,基因的改变是引起肿瘤的根本原因。基因检测也叫分子生物学检测,我们可以通过基因检测了解基因的突变情况。2016年世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤最新版分类,把分子病理引入了胶质瘤的诊断之中,现在的胶质瘤诊断由组织病理学诊断和分子病理两部分构成。组织病理可以明确病变是不是胶质瘤、它的级别是几级、恶性程度的高低。分子病理就是通过基因检测来明确肿瘤的基因特征及突变情况,可以明确肿瘤是属于哪种亚型,可以帮助我们评估预后、分析放化疗的敏感性以及指导制定放化疗及靶向等治疗的方案。总体来说基因检测能为胶质瘤的分型、治疗及预后评估提供重要的依据。

  目胶质瘤检测基因主要包括IDH、1p19q、MGMT、TERT、EGFR、TP53、BRAF等。

  在分型中,如果有IDH突变+1p19q联合缺失,那么这个病人我们可以诊断少突胶质细胞瘤,这种类型的胶质瘤放化疗敏感,是胶质瘤预后较好的类型。

  预后评估方面,IDH有突变的患者比没有突变的患者预后可能要好,MGMT启动子甲基化阳性的患者预后比阴性的预后可能要好,如果单纯TERT突变,可能是预后最不好的那种。

  在药物选择方面,MGMT启动子甲基化阳性的患者对替莫唑胺敏感。阴性的患者敏感性差。另外我们如果做了更多的基因检测项目,我们可以从中选择可能有效的靶向药物。如果肿瘤复发没有更好的办法的话,有BRAF突变我们可以试用维罗非尼治疗,VEGF高表达我们可以试用阿帕替尼辅助治疗等。另外基因检测也是免疫治疗有效与否的评估方法之一。

  在过去的十年里,不同的基因途径导致共同表型终点(即GBM)的概念得到了广泛的认可。从遗传学上来看, 原发性和继发性胶质母细胞瘤几乎没有重叠, 构成不同的疾病实体。研究开始评估与不同突变相关的预后。一些比较常见的基因异常描述如下:

  杂合性的丧失 (loh):染色体臂10q 上的 loh 是原发性和继发性胶质母细胞瘤较常见的基因改变;它发生在60-90% 的情况下。这种突变似乎是多形性胶质母细胞瘤特异性的, 很少在其他肿瘤等级中发现。这种突变与生存率低有关。loh 在10q 加上1或2的额外基因突变是常见的突变,很可能是在胶质母细胞瘤发展主要的参与者。

  p53:肿瘤抑制基因 p53 的突变是星形胶质细胞脑肿瘤中最早发现的基因改变之一。p53 基因似乎被删除或改变约占25-40% 在所有多形性胶质母细胞瘤, 在继发性多形性胶质母细胞瘤更常见。p53 免疫反应似乎也与年轻患者出现的肿瘤有关。

  表皮生长因子受体 (egfr) 基因:egfr 基因参与细胞增殖的控制。多个基因突变, 包括受体的过度表达以及导致异形的重新排列是显而易见的。然而, 所有与临床相关的突变似乎包含相同的表型, 导致活动增加。这些肿瘤通常表现为10号染色体同时丢失, 但很少同时出现 p53 突变。该基因的过度表达或激活突变在原发性胶质母细胞瘤中更为常见, 40-50% 的肿瘤出现突变。其中一个常见的变种 egfriii 已表现出作为激酶抑制剂、免疫毒素和肽疫苗靶点的希望。

  mdm2:mdm2 的扩增或过度表达是一种替代机制, 通过与 p53 结合并削弱其活性来逃避 p53 调节的细胞生长控制。mdm2 的过度表达是多形性胶质母细胞瘤中第二常见的基因突变, 在10-15 %的患者中能够观察到。一些研究表明, 这种突变与预后不良有关。

  血小板衍生生长因子–α (pdgf-α) 基因:pdgf 基因通过与 pdgf 受体 (pdgfr) 结合, 成为胶质细胞的主要丝裂原。pdgfr 的扩增或过度表达是导致继发性胶质母细胞瘤的典型途径。

  pte:pten (也称为 mmac 和 tep1) 编码位于10q23.3 波段的酪氨酸磷酸酶。pten 作为细胞磷酸酶的功能, 关闭信号通路, 是一种可能的抑制肿瘤的行动。当磷酸酶活性因基因突变而丧失时, 信号通路可能会被本构激活, 从而导致异常增殖。pten 突变已在多达30% 的胶质母细胞瘤中发现, 更常见的是在原发性多形性胶质母细胞瘤中。

  频率较少但恶性的突变包括:

  mmac-e1-a 基因参与胶质瘤的进展, 以其最恶性的形式

  mage-e1-maage 家族中的胶质瘤特异性成员, 在多形性胶质母细胞瘤中表达的水平比正常星形胶质细胞高15倍

  nrp传递 b-a 核限制性蛋白/大脑, 在神经元中表达, 但不在星形胶质细胞中表达 (nrpsb 突变体在胶质母细胞瘤细胞中发现)。

  原发性胶质母细胞瘤的其他基因改变包括 p16 缺失 (30-40)、p16ink4a 和视网膜母细胞瘤 (rb) 基因蛋白改变。继发性胶质母细胞瘤的进展通常包括染色体 19q (50%) 的 loh (50%)、rb 蛋白的改变 (25%)、pten 突变 (5%)、彩色癌基因缺失 (dcc) 基因表达丧失 (50%) 和10q 染色体上的 loh。

  胶质瘤基因检测后续新疗法:靶向药、免疫治疗、电场疗法等

  胶质瘤的靶向治疗主要是指抑制血管生成的药物,如贝伐单抗,它可以显著减轻患者脑水肿,改善患者生活质量,延长患者无进展生存期,但不能改善患者总体生存期。针对复发胶质母细胞瘤患者,贝伐单抗联合伊立替康可以用来进行挽救治疗。有研究显示利妥昔单抗也可以用于治疗胶质瘤。目前研究比较火的免疫治疗,例如CAR-T、DC细胞、PD-1、PD-L1均有针对胶质瘤的临床试验。

  国际胶质瘤新疗法专家

  James T. Rutka教授曾与名古屋大学的杉田健一郎(Kenichiro Sugita)博士在微血管神经外科领域开展了临床研究,并于1990年在东京骏天大学(Juntendo University)获得了分子免疫学博士后研究奖学金。教授发表了超过500多篇的文章,在临床上的研究方向以颅内肿瘤为主,对胶质瘤、纤维瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤具有多年的临床经验,擅长清醒开颅术及显微手术。在最近的临床研究上,教授又将重点集中在了儿童脑瘤和癫痫的外科治疗上,并取得了有效的成果。其实验室在研究脑肿瘤生长和侵袭的机制方面颇有成就,并在Sunnybrook健康科学中心和多伦多大学生物材料和生物医学工程研究所的合作下,正在设计一种基于纳米颗粒的输送系统,作为治疗胶质瘤的一种新方法。

  William T. Couldwell教授擅长领域涵盖脑膜瘤、脑胶质瘤、脑动脉瘤、颅底手术、中风、创伤性脑损伤、头部创伤和神经重症护理等方方面面。尤其擅长脑膜瘤等脑部、颅底、神经肿瘤、垂体肿瘤、癫痫和脑血管神经外科等的外科治疗。主要研究包括颅底肿瘤的外科管理;脑胶质瘤、垂体腺瘤与脑膜瘤中的信号转导与凋亡;多种神经外科疾病如动脉瘤和各种脑瘤的遗传性等。William T. Couldwell教授在论文《IGFBP2 expression predicts IDH-mutant glioma patient survival》中表示:异柠檬酸脱氢酶(IDH)1和2基因的突变发生在约80%的低级(WHO II级和III级)神经胶质瘤中。突变IDH产生(R)-2-羟基戊二酸,它诱导DNA高度甲基化并可能驱动肿瘤发生。有趣的是,IDH突变与神经胶质瘤患者的生存改善有关,但尚不清楚生存差异的潜在机制。通过从TCGA数据集对286例IDH野生型和IDH突变的低级神经胶质瘤进行比较分析,我们报告IDH突变的神经胶质瘤具有抑癌基因(NF1,PTEN和PIK3R1)表达增加而表达降低致癌基因(AKT2,ARAF,与IDH野生型神经胶质瘤相比,ERBB2,FGFR3和PDGFRB)和神经胶质瘤进展基因(FOXM1,IGFBP2和WWTR1)。此外,这些基因中的每一个在整体神经胶质瘤中都是预后的。然而,在IDH突变组中,除IGFBP2(编码胰岛素样生长因子结合蛋白2)外,没有其他人预后良好。通过研究表明,IGFBP2表达低的患者在总体生存和无病生存方面显示出明显的优势,而IGFBP2高的患者该表达的中位生存期较IDH野生型患者差。这些观察结果适用于低级神经胶质瘤的不同组织学和分子亚型。因此,我们建议神经胶质瘤中IDH突变的意外生物学后果是通过促进肿瘤抑制信号,同时抑制癌基因,尤其是IGFBP2来改善患者的生存。

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