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研究人员发现了治疗胶质母细胞瘤和其他癌症的新靶点

编辑:INC|发布时间:2020-03-12 21:54|点击次数:

  加州大学旧金山分校的研究人员发现,通常在几种人类癌症中发生突变的STAG2基因在DNA复制中起着重要作用,揭示了针对胶质母细胞瘤和其他癌症进行治疗的潜在机制。

  作为一种称为内聚蛋白的多蛋白复合物的一部分,STAG2蛋白参与了许多细胞功能。内聚蛋白复合物是一种环状结构,环绕着DNA分子,它在有丝分裂(细胞分裂的过程)中调节DNA染色单体的分离,因此首次被发现。

  发表在《自然通讯》杂志上的一篇文章中,加州大学旧金山分校的神经病理学家和癌症生物学家发现了STAG2的新作用。研究人员门说:“我们发现,在复制叉的进展过程中,阶段2是必需的,这可以作为阶段2突变型癌症的一个治疗弱点。”

胶质母细胞瘤

图1:STAG2是(从左至右)胶质母细胞瘤、膀胱癌和骨癌尤文氏肉瘤中最常见的突变基因之一。

  复制叉是DNA分子被复制时形成的结构。DNA双螺旋的每条链都被解开,成为一个新的配对链的模板,这个配对链随着复制叉的进展而建立和延伸。

胶质母细胞瘤

图2:与STAG2缺陷细胞相比,DNA双链断裂(53BP1,绿色)在细胞核内累积(DAPI,蓝色)(右图)。

  实验室报告说,在正常细胞中失去了STAG2,会破坏内聚蛋白和DNA复制蛋白之间的相互作用,导致复制叉停止。这会导致复制叉折叠,并导致DNA中的双链断裂;随后DNA损伤信号通路的激活最终终止细胞周期,从而阻止细胞增殖。

  然而,STAG2失活在肿瘤细胞中表现不同。“STAG2失活通常与TP53突变有关,在某些癌症中,如尤文氏肉瘤,这些突变的组合与较差的预后有关,”研究人员说。当他们测试stat2和p53的联合缺失时,这些细胞逃脱了细胞周期阻滞。相反,由缺STAG2引起的DNA双链断裂可能导致进一步的基因突变和重新排列,从而促进肿瘤的发生。

  考虑到随着STAG2失活而积累的DNA双链断裂,研究人员推测,缺乏STAG2的癌细胞可能严重依赖DNA损伤修复蛋白来存活。实际上,STAG2和某些DNA修复因子(如ATR、PARP1、BRCA1)的共同缺失会导致合成致死率,即两种或两种以上缺陷的共同缺失会导致细胞死亡。

  在测试一系列化疗药物时,研究人员还发现,2期突变的癌细胞(包括胶质母细胞瘤和尤文氏肉瘤)对诱导双链断裂的细胞毒性化疗药物更敏感。他们暴露在伽马射线下的存活率也较低。据推测,失去STAG2会使肿瘤细胞变得敏感,从而导致更大的DNA损伤积累是灾难性的。

  研究人员说:“找到针对2期突变型癌症的可靶向合成致死率是非常令人鼓舞的。”他说:“越来越多地出现了一种利用精确医学方法治疗癌症的转变,这种方法是根据癌症的确切基因突变来匹配特定的靶向治疗。这项工作为2期突变型癌症的靶向治疗奠定了基础。”

  儿童胶质瘤治疗:国际知名儿童神外专家Rutka教授分享分子靶向治疗前沿

  INC国际神经外科医生集团旗下世界神经外科顾问团(WANG)成员James T. Rutka教授是加拿大神经外科知名医生,曾荣获2016年“加拿大更佳医生”称号。Rutka教授在儿科外科手术、脑瘤分子生物学、癫痫手术和外科手术教育杂志上发表了逾500篇文章。他还与神经外科知名专家合著以及修订教材级别书籍,对神经外科领域的发展做出重大的贡献,且在2013年担任世界神经外科知名杂志《Journal of Neurosurgery》主编,其对神经外科医生的研究具有指导性作用。Rutka教授在该杂志上公布的胶质瘤前沿疗法靶向治疗引发了各方关注。

  聚焦超声(FUS)BBB破坏是一种通过局部、可逆和安全的BBB破坏增强治疗药物进入大脑的新策略。与其他常规BBB干扰方案相比,FUS干扰BBB的一个独特优点是选择性和区域性的通透性增加,从而增强了脑内的局部传递.这项技术需要经颅传送低频超声波,最终导致血脑屏障(Bbb)破裂。通常情况下,压力幅值小于1 mpa的10 ms的超声波曝光通常在频率为1hz的情况下重复20-30 s。通过使用低频率,永久性组织损伤的机会被最小化。这项技术可与磁共振成像结合使用,既可用于靶向目的,也可用于记录局灶性血脑屏障破裂,其表现为区域对比渗出。静脉注射脂质包封的全氟化碳微气泡(直径~1-5μm)的加入进一步降低了BBB中断的频率阈值,从而使用的频率更低、更安全。十年前首次成功地证明了微泡辅助FUS破坏Bbb的可行性。在没有微气泡的情况下,FUS Bbb破坏效应并不明显,因为声功率要低两个数量级。当微气泡穿过毛细血管时,根据超声输入,它们会膨胀和崩塌。假设FUS会引起毛细壁的振荡和微气泡的浓缩,这反过来又会产生机械力,从而导致Bbb的开孔。此外,在没有血管损伤的情况下,微泡会发出与Bbb破裂高度相关的声音信号,这表明声学信号可以作为安全的替代物。对Bbb的FUS破坏的安全性有很好的记录,其整体影响是短暂的和可逆的,没有明显的神经元损伤。

脑屏障

图:BBB破裂后增强血脑屏障传递的原理图。FUS提供低频超声波,引起微泡的机械振荡,导致内皮细胞(EC)紧密连接中断,导致血脑屏障(BBB)对药物的通透性增强。

  然而,基因治疗在其他类型的癌症,包括黑色素瘤、肝细胞癌和头颈部鳞状细胞癌中显示出显著的抗癌作用,这表明基因治疗在GBM治疗方案中仍有很大的潜力。此外,现在有多种选择,包括更复杂的系统涉及结合自杀基因或溶瘤病毒疗法与免疫或肿瘤抑制基因,选择性复制病毒,和非病毒载体。当病毒基因治疗与其他治疗方式,如先进的放射治疗和分子靶向治疗一起使用时,可能会比单独使用病毒制剂更有效。例如,脑放疗可以破坏血脑屏障,促进病毒的传播。在GBM患者的临床基因治疗研究中,患者安全似乎不是一个重要的问题。虽然还没有开发出理想的载体,但未来的GBM治疗很可能包括多模式治疗,以研究改进的基因治疗与当前放疗和化疗方案之间的协同关系。随着基因治疗领域的发展,基因治疗在GBM治疗中的应用将成为支持手术、放疗、化疗治疗方案的一个越来越有前景的研究领域。

  加州大学旧金山分校医学中心(UCSF)神经外科研究中心及脑肿瘤中心主任Mitchel Berger 教授以及James T. Rutka教授均为INC国际神经外科医生集团旗下组织世界神经外科顾问团(WANG)成员。作为一个由多位世界闻名的神经外科教授自发组织成立的世界神经外科顾问团(WANG),其旗下成员均由世界神经外科联合会(WFNS)及各国神经外科协会主席级别的教授组成。他们分别代表美国、欧洲、日本乃至全世界至高的神经外科水平,分别任职各自领域的世界相关协会主席。INC一直致力于中外神经外科技术的交流、合作、促进和提高,同时针对中国有需要的脑胶质瘤、脊髓肿瘤、脑血管畸形病变、动脉瘤等神经外科特别疑难手术病例,提供国际治疗咨询与协调服务。

  部分资料来源:加州大学旧金山分校官网

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