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极光激酶B/C抑制抑制体内恶性胶质瘤的生长

编辑:INC|发布时间:2019-11-04 17:20|点击次数:

  极光激酶B/C抑制抑制体内恶性胶质瘤的生长(Aurora kinase B/C inhibition impairs malignant glioma growth in vivo)

  英文简介:

  Inhibition of Aurora kinase B has been evaluated as a therapy to block solid tumor growth in breast cancer, hepatocellular carcinoma, lung adenocarcinoma, and colorectal cancer models. Aurora kinase inhibitors are in early clinical trials for the treatment of leukemia. We hypothesized that Aurora B inhibition would reduce malignant glioma cell viability and result in impaired tumor growth in vivo. Aurora B expression is greater in cultured malignant glioma U251 cells compared to proliferating normal human astrocytes, and expression is maintained in U251 flank xenografts. Aurora B inhibition with AZD1152-HQPA blocked cell division in four different p53-mutant glioma cell lines (U251, T98G, U373, and U118). AZD1152-HQPA also inhibited Aurora C activation loop threonine autophosphorylation at the effective antiproliferative concentrations in vitro. Reduction in cell viability of U251 (p53R273H) cells was secondary to cytokinesis blockade and apoptosis induction following endoreplication. AZD1152-HQPA inhibited the growth of U251 tumor xenografts and resulted in an increase in tumor cell apoptosis both in vitro and in vivo. Subcutaneous administration of AZD1152-HQPA (25 mg/kg/day 9 4 days; 2 cycles spaced 7 days apart) resulted in a prolongation in median survival after intracranial inoculation of U251 cells in mice (P = 0.025). This is the first demonstration that an Aurora kinase inhibitor can inhibit malignant glioma growth in vivo at drug doses that are clinically relevant.

  中文简介:

  极光激酶B的抑制已被评估为一种阻断乳腺癌、肝癌、肺腺癌和结直肠癌实体瘤生长的治疗方法。极光激酶抑制剂在治疗白血病的早期临床试验。我们推测抑制Aurora B在体内会降低恶性胶质瘤细胞的生存能力,并导致肿瘤生长受损。在培养的恶性胶质瘤U251细胞中,Aurora B的表达高于正常增殖的人类星形胶质细胞,并且在U251侧异体骨移植中也有表达。AZD1152-HQPA抑制Aurora B可阻断4种不同的p53突变的胶质瘤细胞系(U251、T98G、U373和U118)的细胞分裂。在体外实验中,AZD1152-HQPA也能在有效的抗增殖浓度下抑制Aurora C激活环苏氨酸自磷酸化。U251 (p53R273H)细胞活力的降低是由于胞质分裂阻滞和细胞内复制诱导的凋亡所致。AZD1152-HQPA抑制U251肿瘤异种移植物生长,导致肿瘤细胞在体内外凋亡增加。皮下给药AZD1152-HQPA (25 mg/kg/d 9 - 4天;2个周期间隔7天)在小鼠颅内接种U251细胞后,中位生存时间延长(P = 0.025)。这是首次证明极光激酶抑制剂可以抑制体内药物剂量相关的恶性胶质瘤生长。

恶性胶质瘤

  恶性胶质瘤是较常见的原发性成人脑肿瘤。尽管手术切除、化疗和放疗,但不到30%的患者存活超过2年。需要新的疗法来延长生存时间。色氨酸-血氨酸激酶的极光激酶家族的抑制剂已成为固体和血液癌的有希望的治疗方法。Aurora激酶A和B均被提出为胶质细胞瘤多联体治疗干预的重要靶点。极光激酶A(极光A)在线粒主轴的形成中具有功能,并且也参与通过诱导性丝切蛋白脱磷酸化调节线粒体外迁移的机制。另一方面,极光激酶B(极光B)在线粒体传播过程中起多重作用,包括指示染色体凝结、调节血吸管-微管附着、使线粒主轴检查点和触发完成细胞因子。

  极光激酶抑制剂AZD1152-HQPA被证明可损害结肠癌、白血病、乳腺癌和肝癌异种移植的生长。Aurora B激酶的其他选择性抑制剂也被描述,如ZM447439,橙皮苷,Jadomycin B,和GSK1070916。AZD1152-HQPA或基因敲除对Aurora B功能的药理抑制已被证明可在体外降低恶性胶质瘤细胞系的生存能力,并使细胞对外来(TRAIL)或内在(替莫唑胺)凋亡诱导物敏感。此外,我们还测定了AZD1152- hqpa的前药AZD1152单次腹腔注射100 mg/kg后的24小时内,其在150-250 ng/g范围内的生物分布。因此,我们推测在体内给药AZD1152-HQPA会损害恶性胶质瘤的生长。在本研究中,我们评估了药理抑制Aurora B在恶性胶质瘤细胞中的生物学作用,并评估了这种靶向分子策略在体内治疗恶性胶质瘤的应用。

  主要研究者之一James T. Rutka教授为INC国际神经外科医生集团旗下世界神经外科顾问团(WANG)成员。James T. Rutka教授曾与名古屋大学的杉田健一郎(Kenichiro Sugita)博士在微血管神经外科领域开展了临床研究,并于1990年在东京骏天大学(Juntendo University)获得了分子免疫学博士后研究奖学金。教授发表了超过500多篇的文章,在临床上的研究方向以颅内肿瘤为主,对胶质瘤、纤维瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤具有多年的临床经验,擅长清醒开颅术及显微手术。在最近的临床研究上,教授又将重点集中在了儿童脑瘤和癫痫的外科治疗上,并取得了有效的成果。其实验室在研究脑肿瘤生长和侵袭的机制方面颇有成就,并在Sunnybrook健康科学中心和多伦多大学生物材料和生物医学工程研究所的合作下,正在设计一种基于纳米颗粒的输送系统,作为治疗胶质瘤的一种新方法。

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