VNS治疗癫痫，如何提前知道对孩子有没有效果？-INC国际神经外科

　　可植入神经技术被广泛地应用于减轻癫痫儿童的发作负担。迷走神经刺激（VNS）是常用的治疗技术，但仅对约半数的患者有效，在术前也无法预测疗效。许多儿童接受了这种侵入性且费用高昂的手术却未能获益。

　　T1加权磁共振成像（T1w）是术前常规采集的序列，可能捕捉到与治疗结局相关的脑结构差异，但其相对于样本量的高维特性限制了其在预测建模中的应用。为此，Rutka教授团队提出VQ-VNS——一种基于术前T1w预测VNS疗效的深度表示学习模型。

　　研究根据目前最大规模的小儿VNS队列（n=1046）的数据，说明术前临床数据无法预测疗效。VQ-VNS在7433例T1w图像上进行了预训练，使分类器能够预测VNS疗效。模型的预测定位于富含5-羟色胺（5-HT）的大脑区域，并推断出无响应者中大尺度网络连接的中断。这种基于常规结构影像、具有生物学可解释性的预测因子，优于当前的临床决策模式。

　　PART.1研究结果

　　1临床数据无法预测VNS术后疗效

　　迷走神经刺激（VNS）在癫痫儿童中具有数十年的临床经验，已被证实可减少发作频率、改善生活质量并降低死亡率。然而，医生目前无法在术前识别VNS应答者。植入技术本身变异性很小，不同的治疗结局很可能源于患者内在差异，尤其是脑结构与功能的差异。

　　Rutka教授团队通过CONNECTiVOS，从11个北美中心收集了接受VNS治疗的最大癫痫儿童数据库（n=1046）。发作频率降低≥80%判定为应答者，≤20%则判定为无应答者，以反映发作结局的双峰分布并减轻中间结局的影响。

　　图1：临床数据无法预测VNS疗效。（a）CONNECTiVOS研究设计概览。（b）按发作频率减少百分比的疗效分布，以≥80%和≤20%为阈值划分应答者/无应答者。（c）队列人口学特征。（d）按VNS响应着色的临床变量UMAP嵌入，显示应答者与无应答者分离不佳。（e）按中心着色的UMAP嵌入，显示极小的中心聚类。（f）基于临床特征训练的线性SVM在保留集上的机会水平预测性能。

　　研究检验了每个术前临床变量与疗效的关联，发现无临床特征与VNS疗效显著相关。主成分分析（PCA）进一步证实了这一点，其揭示的解释方差较低（PC1<12%），且无系统性的与疗效相关的差异。按治疗中心标注UMAP嵌入显示存在视觉上明显但客观上微弱的中心特异性分组，提示患者选择标准存在细微的中心间差异，但无强烈的中心水平效应。

　　一个基于术前临床特征（包括人口学、癫痫病史和脑电图）训练的SVM模型，无法区分VNS应答者与无应答者，性能仅达机会水平。应答者与无应答者在输出电流或占空比方面无差异。

　　2自监督表示学习捕捉解剖结构

　　鉴于上述结果，研究开发了VQ-VNS，一种基于标准T1w序列识别VNS应答者的深度表示学习模型（图2）。VQ-VNS模型由两阶段组成：（1）VQ-VAE架构将高维MRI数据压缩为紧凑的潜在表示；（2）支持向量机（SVM）基于这些潜在特征对患者进行分类。

　　VQ-VAE架构非常适合将复杂解剖数据压缩为紧凑的潜在表示。在未接受VNS的健康受试者及癫痫患者的大数据集（n=7433）上训练该模型，并使用复合损失项优化VQ-VAE模型，以生成输入T1w图像的高质量重建。

　　图2：VQ-VNS框架概览。（a）分类流程示意图：计算VQ-VAE量化潜在的空间均值，经特征选择后作为线性SVM的输入用于VNS疗效预测。HBM，健康大脑网络；ABIDE，自闭症脑影像数据交换；CamCAN，剑桥衰老与神经科学中心；AOMIC，阿姆斯特丹开放MRI集合；IDEAS，癫痫与手术影像数据库；FCD-2，Ⅱ型局灶性皮层发育不良；UNAM-TLE，颞叶癫痫；HCP，人类连接组计划年轻成人；SVM，支持向量机；VNS，迷走神经刺激。

　　VQ-VAE的重建保留了解剖细节并捕捉到具有生物学意义的变异。VQ-VAE重建与真实体积表现出高相关性，Pearson相关系数介于0.96至1.00之间，重建表现出较强的空间重叠。存在显著结构异常的受试者重建保真度较低，这与VQ-VAE主要在解剖典型大脑上训练相一致。研究还评估了此学习到的潜在空间是否能在无额外训练的情况下捕捉与VNS疗效相关的特征。对CONNECTiVOS队列中接受VNS儿童训练子集（263例中的199例图像）中每名受试者的图像进行编码，分别计算应答者和无应答者的中位潜在表示，对其进行量化，并解码生成合成的原型大脑。与原型应答者相比，所得原型无应答者表现为灰质、白质和皮层下体积减少，并伴有脑室扩大。这些差异表明，潜在表示捕捉到了与治疗结局相关的结构特征，而无需直接针对VNS疗效预测进行优化，且VNS无应答者相比应答者表现出更低的全脑体积（即萎缩）。

　　图3：潜在表示支持VNS疗效预测。（a）代表性受试者图像及其VQ-VAE重建。（b）原始与重建体积的相关性。（c）合成原型应答者与无应答者。（d）与合成原型应答者相比，原型无应答者表现为灰质、白质和皮层下灰质体积减少及脑室扩大。（e）1000个经保留交叉验证训练的模型显著优于机会水平（t(1998)=28.6，p=1×10????；双侧t检验）。（f）SVM分类器在保留测试集上的预测性能ROC曲线（AUC=0.73，置换检验p=0.007），该预测特异性针对VNS，不能泛化至颞叶切除术后结局（AUC=0.57，置换检验p=0.12）。MS-SSIM，多尺度结构相似性；VNS，迷走神经刺激；TLE，颞叶切除。

　　3潜在表示支持VNS疗效的准确预测与空间解释

　　为评估潜在空间对VNS术后疗效的预测效用，研究使用来自冻结VQ-VAE编码器的量化潜在向量训练了一个线性SVM分类器。研究得到了每名受试者一个32维特征向量，该向量的每个元素捕捉了从底层T1w图像学习到的相应潜在特征的全局幅度。随后在训练数据（n=199）上应用基于双侧t检验的特征选择，并用其训练多个分类器进行比较。SVM表现出最强的预测性能。潜在表示携带可测量的预测信号。

　　SVM分类器使用VNS队列的训练（n=199）和验证（n=25）子集训练，并在独立的保留测试集（n=39）上测试。所得模型预测VNS疗效的AUC达0.73。VQ-VNS模型在不同治疗中心间保持其预测能力。分类器达到了高于机会水平的准确率（0.61–0.67），提示存在与VNS疗效预测相关的、中心不变的结构性特征。

　　在一个独立的儿童颞叶癫痫术后队列上测试性能，SVM模型在颞叶切除术后未能在机会水平以上预测结局，其决策边界不能泛化至该人群。研究还识别出多个具有高预测价值的区域，包括丘脑、脑干和中央沟周围区域。

　　4模型显著性定位于被破坏的血清素能网络

　　为更好理解模型预测与脑化学架构的关系，研究将VQ-VAE模型的显著性图与来自1200余名健康个体的九种不同神经递质系统的脑受体和转运体密度拓扑进行相关分析。神经递质受体在新皮层中异质性分布，可被植入技术调制以改变神经状态并重塑网络水平的通信。每次相关分析均针对通过旋转置换检验（spin permutation testing）生成的零分布进行评估——即每次置换时对所有受试者的潜在显著性图施加单一的旋转仿射变换，再进行上采样和平均。VQ-VAE的注意力集中于富含5-羟色胺（5-HT）表达的脑区。

　　显著性区域的解剖分布模式也提示更广泛的脑网络参与VNS疗效。研究利用病变网络映射（lesion network mapping）——一种利用规范性连接组数据将局灶性结构异常与大尺度脑回路破坏相关联的方法。无应答者相对于2382名典型发育儿童的脑萎缩是否汇聚于与VQ-VNS模型显著性谱一致的共同网络。研究证实了皮层厚度测量不存在中心特异的批次效应，且组水平的萎缩空间模式本身不能清晰区分应答者与无应答者。区域性脑萎缩图汇聚于与VNS无应答者相关的大尺度结构和功能网络，经旋转置换检验后，VQ-VNS模型的显著性图与这些结构和功能网络显示出显著的空间一致性。网络发现还与已知通过孤束核接受迷走神经传入纤维投射的脑区一致，包括被VNS激活的区域。

　　图4：模型显著性定位于血清素能网络。（a）VQ-VAE显著性图叠加于MNI模板。（b）旋转置换检验流程：受试者潜在显著性图经随机仿射旋转后上采样并取平均，构建零分布。（c）模型显著性集中于富含5-HT表达的脑区（单侧旋转置换检验，p=0.04）。（d,e）使用规范性结构（d）和功能（e）连接组数据进行的病变网络映射显示，无应答者的区域性萎缩破坏了大尺度网络，这些网络在空间上与显著性图一致（分别为p<0.001和p=0.04；单侧置换检验）。Grad-CAM：梯度加权类激活映射。

　　PART.2研究讨论

　　术前无法预测VNS疗效，导致半数儿童接受侵入性治疗却无获益，同时暴露于不必要的风险。当前识别候选者的手段仅依赖术前临床特征，其性能不优于机会水平。本研究中，Rutka教授引入VQ-VNS——一种从单次术前T1w MRI预测VNS疗效的深度学习模型。该模型通过捕捉指示网络水平功能障碍的特征，将T1w MRI的效用延伸至结构评估之外。通过将广泛可用的结构影像与可解释的、基于表示的架构相结合，VQ-VNS为个体化结局预测和推导神经调控疗效的机制性见解提供了新框架。

　　VQ-VNS解决了将深度学习应用于临床神经影像的一个核心局限：高数据维度与有限样本量之间的不匹配。传统方法通常以下列两种方式之一解决这一不平衡：部分方法提取粗略的区域特征，可建模区域间相互作用但牺牲空间精度；体素或顶点水平分析保留高空间分辨率，但将每个位置独立处理，使其对空间聚集的组水平差异敏感，同时忽略散布于全脑的细微、分散模式。这种二分法迫使在空间分辨率与全局背景之间权衡，限制了捕捉可能驱动复杂临床结局的、分散的非线性相互作用的能力。

　　VQ-VNS利用向量量化变分自编码器学习保留全局相关特征的紧凑全脑表示。通过利用卷积架构的空间归纳偏置，VQ-VAE模型将分散的结构模式编码为适于可解释分类的低维潜在空间。通过对通常用于生成任务的向量量化模型的重新利用，VQ-VNS在细节与整合之间架起桥梁。

　　VQ-VNS模型在儿科年龄跨度内表现出高于机会水平的预测准确性。在CONNECTiVOS队列中，已证实儿童植入时的年龄与VNS疗效无关。相反，由VQ-VNS显著性图表征的脑萎缩模式可跨发育阶段预测疗效。显著性图与LNM分析（其中脑萎缩相对于规范性年龄和性别匹配的发育轨迹进行参数化）的汇聚，支持一种框架：结构性脑改变驱动VNS疗效。

　　深度学习模型可仅使用结构影像推断临床相关的脑网络架构改变。既往动物和人体研究已表明，VNS调节分布式脑区的活动——包括孤束核、丘脑、岛叶、躯体感觉皮层和default模式网络。Rutka教授团队的发现提示，深度学习模型可直接从结构影像推断这些网络水平的改变。

　　以上这些发现说明，以富含5-羟色胺（5-HT）的脑区为中心的大尺度网络破坏，可能是癫痫中VNS疗效差异的基础。5-羟色胺（5-HT）能信号传导已被认为参与VNS诱导的神经可塑性，并被认为发挥抗癫痫作用，因为药物性耗竭5-羟色胺（5-HT）水平已被证实在多种模型中增加癫痫发作易感性。这一汇聚将5-羟色胺（5-HT）能回路视为癫痫中VNS疗效的假定介导因子，并提出类似机制可能有助于VNS治疗的其他疾病（如药物难治性重度抑郁症）的治疗获益。支持这一点的是，临床前研究已证实，靶向破坏5-羟色胺（5-HT）能神经元可消除VNS的抗抑郁效应。5-羟色胺（5-HT）能通路在人体神经影像和动物模型中的持续参与，指向不同神经和精神疾病中VNS疗效共同的神经生物学底物。

　　未来工作应纳入概率分类器，以产生更好地支持临床医生决策的置信度估计。研究提出了一种特定的深度表示学习模型，用于基于广泛可用的成像序列预测VNS疗效。该模型具有强大的神经生物学机制可解释性，可改进当前仅基于临床特征判定VNS候选资格的做法。其应用可通过提前识别可能应答者并将假定无应答者引导至替代神经技术，支持更有效的治疗规划，从而优化患者结局和医疗资源利用。

鲁特卡教授