被写进神外著作的孩子！颅咽管瘤侵袭脑干，第一刀顺利全切，重获成长-INC国际神经外科医生集团

　　WHO Ⅰ级肿瘤与恶性肿瘤，二者似乎毫不相干，但颅咽管瘤却是例外。它二者兼有。这导致了颅咽管瘤患者的生存率高，复发率也居高不下，很多儿童患者需要与肿瘤进行终生抗争。众多研究都已证实，第一刀能否在保留神经功能的前提下全切肿瘤，对于延缓复发来说至关重要，因为想要靠后续手术切除复发肿瘤，并发症发病率和死亡率都很高。次全切除术后的复发率（平均71%）高于全切除术后的复发率（平均21%）两倍多。

　　第一刀如何做到“完美”全切？在《Oncology of CNS Tumors》一书中，Rutka教授参与编写了颅咽管瘤这一章节，其中的一个案例十分精彩。

　　一名患儿因头痛、呕吐、视力下降、行走不稳等症状查出颅咽管瘤，肿瘤位于视交叉后，已经延伸至斜坡后方，压迫脑干脑桥，并突入第三脑室。累及的范围十分广泛，让手术难上加难。随着孩子症状越来越严重，保守观察已经不适用了，在Rutka教授的主刀下，最终为这个孩子进行了第一次手术。

　　第一刀，颅咽管瘤被完全切除，保留垂体柄，无任何新发神经功能缺损。术后影像可以看见被很好地保留的视交叉及正常大小的脑室。术后，孩子整体恢复良好。这一刀大大延长了可能的复发，也为孩子的正常发育争取到了宝贵的时间。

　　然而，并非所有的颅咽管瘤患者都能得到如此优异的治疗，现实往往是为了保全功能而牺牲切除率。如果无法全切，颅咽管瘤又该如何治疗？可喜的是，随着颅咽管瘤分子生物学的发展，靶向治疗在颅咽管瘤的治疗中表现出优势。

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　　颅咽管瘤没有全切

　　下一步治疗该往哪个方向

　　颅咽管瘤主要位于鞍区及鞍旁，可分为两种类型：造釉细胞型颅咽管瘤（ACP）与乳头型颅咽管瘤（PCP）。颅咽管瘤占儿童颅内肿瘤的5%–10%，ACP集中于儿童及青年成人，发病年龄呈双峰分布（5–15岁及45–60岁），常与编码β-连环蛋白的CTNNB1基因体细胞突变相关。PCP主要发生于成人，与BRAF V600E突变相关。

　　颅咽管瘤的治疗通常采用手术联合放疗的多学科综合手段，在控制肿瘤进展的同时保护下丘脑及垂体功能。在可行的情况下优先选择全切除，但由于肿瘤邻近重要的神经血管结构，尤其当存在下丘脑侵犯时，常采用次全切除联合放疗。

　　众多研究旨在区分颅咽管瘤复发的临床、形态学、超微结构和免疫组织化学预后因素。在免疫组织化学因素中，分析了增殖指数Ki67的应用、p53家族蛋白（p63, p73）的表达以及生长激素受体的存在，还有IGF-1受体、生长激素释放激素受体、雌激素受体、孕激素受体和瘦素受体，此外还有Rosenthal纤维的存在、微血管密度、血管内皮生长因子、维甲酸受体、组织蛋白酶、基质金属蛋白酶9、IV型胶原、CXCL12/CXCR4、Sonic Hedgehog信号通路、SOX9、CD166、癌基因BRAF/CTNNB1和β-连环蛋白。

　　下一代测序、单细胞转录组学等新一代组学技术揭示了颅咽管瘤分子的复杂性。分子生物学的发展，尤其是PCP中BRAF V600E突变的发现，使靶向治疗颅咽管瘤成为可能，提供了更精准、侵袭性更小的替代方案。

　　图1：（A）乳头型颅咽管瘤。形成乳头的纤维血管结缔组织轴，由分化良好的鳞状上皮衬覆，呈栅栏状（箭头）。（B）造釉细胞型颅咽管瘤。上皮岛及条索，栅栏状基底细胞界定由星状网织细胞组成的间质（星号）。无核鳞状细胞簇（箭头尖）及钙化灶（箭头）。

　　靶向治疗能特异性抑制驱动肿瘤生长的分子通路，在减少并发症、保留重要神经及内分泌功能的同时，可促使肿瘤体积显著缩小并改善临床结局。

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　　乳头型颅咽管瘤

　　靶向治疗

　　乳头型颅咽管瘤（PCP）约占颅咽管瘤的10%，几乎仅发生于成人。这些肿瘤通常位于鞍上区，体积较大。肿瘤边界清楚，不浸润邻近脑组织。

　　BRAF V600E突变存在于81%–100%的PCP中，作为该类型的遗传标志物。BRAF及MEK抑制剂（如维莫非尼、达拉非尼、曲美替尼）改变了PCP的治疗，对PCP具有较好的效果。

图2：乳头型颅咽管瘤中MAPK通路及BRAF突变的作用。

图3：PCP中 BRAF V600E突变及靶向治疗相关机制。

　　在最早报道的病例之一中，经MEK/BRAF抑制剂治疗后，肿瘤实性部分缩小85%、囊性部分缩小81%。达拉非尼、曲美替尼或维莫非尼单用或联合治疗使肿瘤体积缩小80%–91%，为后续手术或放疗创造了条件。这些BRAF及MEK抑制剂治疗的效果已得到广泛研究。

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　　造釉细胞型颅咽管瘤

　　靶向治疗

　　造釉细胞型颅咽管瘤（ACP）占颅咽管瘤的90%，可累及任何年龄个体，呈双峰分布，高峰在5–15岁及45–60岁。儿童与成人ACP之间无显著差异。

　　这些肿瘤通常会浸润周围组织，给手术分离肿瘤带来困难。ACP的发病机制涉及编码β-连环蛋白的CTNNB1基因体细胞突变。CTNNB1激活突变的检出率因测序技术不同而异，为16%–100%。

图4：Wnt通路及在造釉细胞型颅咽管瘤中发生的作用。

　　Wnt通路的过度激活与肿瘤的侵袭性、更差的总生存率相关。部分ACP中存在MAPK/ERK通路激活。炎症在ACP中起核心作用。ACP目前尚无最佳的治疗方法。干扰素-α（INF-α）疗效不一，也有研究认为聚乙二醇干扰素-α-2b（INF-peg-α-2b）似乎更有效，可以明显缩小肿瘤的囊性部分。其他炎症介质，如托珠单抗、贝伐珠单抗也同样有效果，在颅咽管瘤复发后使用可以明显缩小肿瘤体积。了解MEK/ERK通路在ACP中的作用可能有助于靶向治疗。有研究证实在使用MEK抑制剂治疗21个月后，肿瘤体积缩小超过95%。

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　　颅咽管瘤

　　临床试验

　　参加颅咽管瘤的临床试验也是治疗的一个选择。有针对ACP的比美替尼（NCT05286788）、托珠单抗（NCT05233397）、纳武利尤单抗（NCT05465174）；针对PCP的维莫非尼与考比替尼（NCT03224767）等。但关于这些治疗是作为术前新辅助以缩小肿瘤体积，还是作为术后辅助以避免复发、具体疗程等方面仍不明确。

图5：颅咽管瘤的潜在靶向治疗