820例患儿研究 | 不同分型下的室管膜瘤手术 vs 放疗，哪种更有效？-INC国际神经外科

　　后颅窝室管膜瘤有两个分子分型，EPN_PFA和EPN_PFB。当把这两个分子亚组考虑在内时，室管膜瘤的治疗方法会有变化吗？手术切除与放疗，二者哪个效果更好？

　　Rutka教授团队利用全基因组甲基化芯片对四个独立、不重叠的后颅窝室管膜瘤回顾性队列（n=820）进行了分子分型，并设计了风险分层模型。发现即使在考虑年龄或治疗方案的情况下，分子亚组仍是一个强有力的独立预后因素。

　　切除不完全的EPN_PFA室管膜瘤预后极差，5年无进展生存率介于26.1%到56.8%之间。放疗对完全切除后的EPN_PFA室管膜瘤是有益的，但相当大部分的EPN_PFB患者可以通过单纯手术切除取得较好的预后，当出现肿瘤复发时，EPN_PFB患者通常可以通过延迟放疗控制肿瘤进展。

　　EPN_PFA和EPN_PFB室管膜瘤均受益于切除范围的扩大，次全切除的EPN_PFA生存率尤其差，即使接受了辅助放疗也是。接受全切除的EPN_PFB患者复发风险较低，只有肿瘤复发时才考虑放疗。

　　PART.1关于儿童室管膜瘤

　　室管膜瘤是儿童第三常见的后颅窝肿瘤，发生于整个年龄谱。儿童后颅窝室管膜瘤的治疗方式一般为手术切除联合局部放疗，7年无进展生存率为65%。化疗尚未发现有明确的生存获益。在成人中，后颅窝室管膜瘤经常采用单纯手术治疗。

　　后颅窝室管膜瘤最强有力的预后因素是手术切除范围，或更准确地说，是术后残留肿瘤的多少。这一度导致了一种激进的手术方式，将严重的神经功能缺损视为患者实现无瘤生存的代价。

　　后颅窝室管膜瘤存在三种不同的分子分型：EPN_PFA、EPN_PFB和室管膜下瘤。EPN_PFA主要发生在婴儿和幼儿中，而EPN_PFB主要发生在年龄较大的儿童和成人中。室管膜下瘤为WHO 1级肿瘤，预后极好，但一般发生于老年人。EPN_PFB患者预后优良，生存率超过90%，而EPN_PFA患者预后较差。

　　关于手术切除和放疗两种治疗手段的效果，可能会受到EPN_PFA与EPN_PFB两个分子分型的影响。为了确定切除范围、放疗和发病年龄作为分子时代生物标志物的真实价值，Rutka教授团队组建了一个当时规模最大的、包含820例患者的后颅窝室管膜瘤回顾性队列，并在考虑分子亚组后确定了已知生物标志物的有效性和强度。

　　PART.2研究结果

　　1人口统计学特征

　　2分子亚组是最强有力的预后因素

　　在考虑治疗变量后，室管膜瘤的分子亚组仍然是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的高度预测因子。分子亚组归属的HR在检验的生物标志物中最高。切除范围、辅助放疗和男性也是PFS和OS的独立预测因子，而诊断年龄和化疗的实施则不是。在四个队列中，与EPN_PFB相比，EPN_PFA的PFS和OS更差。

　　3EPN_PFA的预后不良（无关年龄）

　　在分子时代前，年龄是后颅窝室管膜瘤患者的重要预后因素。研究评估了EPN_PFA和EPN_PFB随年龄变化的相对风险，发现EPN_PFA肿瘤的相对风险在所有年龄组中保持恒定，且在整个年龄谱中始终高于EPN_PFB。

　　EPN_PFA仍然是10年PFS和10年OS不良预后的预测因子。但在纳入年龄分层后，未发现PFS或OS的显著差异，证实EPN_PFA的不良预后不仅仅是由于较小的年龄。

　　对EPN_PFB进行了类似的分析，生存也无显著差异，进一步证实了EPN_PFB是独立于诊断年龄的低危组。EPN_PFA的不良预后和EPN_PFB的优良预后均独立于诊断年龄。

　　图1：按年龄分层的EPN_PFA和EPN_PFB生存曲线。（A）EPN_PFA按年龄大于或小于10岁分层的PFS和（B）OS。（C）EPN_PFB按年龄大于或小于18岁分层的PFS和（D）OS。

　　4EPN_PFA的手术预后价值独立于亚组

　　先前的研究将切除范围确定为室管膜瘤患者预后最重要的单一预测因子。然而，预后不良的EPN_PFA肿瘤通常发生在外侧位置且发生于血容量小的婴儿中，手术切除十分艰难；而预后良好的EPN_PFB肿瘤则大多位于中线位置，患者年龄较大，手术切除相对容易。如果既往观察到的手术治疗价值受到EPN_PFA肿瘤不良的自然病程（难以切除）与EPN_PFB肿瘤良性的自然病程（较易切除）的影响，那么，手术切除还具有同等的预后价值吗？

　　研究发现当在EPN_PFA中比较次全切除（STR）与全切除（GTR）时，STR是不良PFS和OS的强预测因子。即使术后进行辅助化疗和放疗，次全切除的EPN_PFA的生存率仍然很差。男性性别是GTR中不良结局的独立预测因子，尽管STR在男性和女性患者中均为高危组。在EPN_PFA中，接受GTR的女性患者5年PFS为65.2%，而接受GTR的男性患者5年PFS为45.5%。

　　次全切除的EPN_PFA在接受放疗与未接受之间的生存率无差异。即使接受了放疗，次全切患者的生存率仍然很差。这些数据表明，在次全切除的情况下，术后辅助放疗对EPN_PFA患者的获益有限。

　　图2：（A、C、E和G）EPN_PFA按切除范围分层的无进展生存期（PFS）和（B、D、F和H）总生存期（OS），涵盖全部四个队列。

　　5GTR的EPN_PFB患者预后优良

　　STR会导致高复发的风险。GTR的10年PFS为74%，而STR的10年PFS降至50%。这些发现在EPN_PFB患者队列中得到证实。不完全切除是PFS和OS的独立预测因子。接受GTR的EPN_PFB患者的OS极为良好，10年OS为96.1%，而STR EPN_PFB患者为66.7%。未接受放疗的EPN_PFB患者的PFS为45.1%，但OS高达82.3%，说明一部分EPN_PFB患者可在GTR后通过单纯手术取得良好预后。相当一部分在初始延迟放疗后经历复发的EPN_PFB患者可能通过再次手术和延迟放疗成功治疗。

　　图3：术后辅助放疗（XRT）在EPN_PFB中的价值。

　　PART.3研究结论

　　在整个年龄谱中，室管膜瘤的分子亚组是最强有力的结局预测因子，切除范围虽然不再是最强有力的结局预测因子，但在两个亚组中仍然具有预后价值。特别是，次全切除的EPN_PFA患者构成预后不良的极高危组。一部分EPN_PFB患者可通过单纯手术、无需放疗进行有效治疗。

　　EPN_PFA是不良预后的最强预测因子。男性性别也是不良预后的独立预测因子。女性的生存优势在全切除的EPN_PFA中最为明显，接受GTR的女性10年生存率比男性高约15%。

　　一个简单的临时解决方案是建议所有患者均行GTR，但由于脑干受侵，这经常无法实现。EPN_PFA亚组似乎从辅助放疗中获益最少，这类肿瘤可能从新疗法中获益。既往化疗研究表明，其对后颅窝室管膜瘤仅有有限活性，自体干细胞支持的高剂量化疗导致的3年无进展生存率低于30%。在四个独立的后颅窝室管膜瘤队列中的发现表明，STR EPN_PFA应优先纳入一线研究性药物，如DNA去甲基化酶抑制剂和EZH2抑制剂，以便在放疗前提供评估这些药物活性的机会。即使是接受GTR的EPN_PFA患者，OS率也接近50%，表明激进手术并非根治性的，新方法也将有益于该组患者。

　　STR在EPN_PFB中导致较差的预后。考虑到EPN_PFB在完全切除后10年OS超过85%，治疗应尽可能尝试GTR。EPN_PFB在不接受放疗的情况下可能治愈。在EPN_PFB队列中，研究证明了许多患者未接受放疗但仍未经历复发。因此，EPN_PFB中的放疗可初始延迟，复发的患者可通过挽救性再切除和放疗进行治疗。获益最高的年龄组将是年龄较大的儿童和青少年人群，放疗对该人群的学习和记忆有显著影响，这种方法可显著改善该亚组患者的长期生活质量。