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IDH突变是胶质母细胞瘤患者长期生存的一个弱预测因子

编辑:INC|发布时间:2020-04-24 20:33|点击次数:

  多形性胶质母细胞瘤(Glioblastoma multiforme,GBM)是成人最常见的恶性原发性脑肿瘤,是胶质瘤的最高分级。GBM患者的中位生存时间约为1年。然而,一小部分患者能存活3年以上。对这些长期存活者的临床、放射学和肿瘤分子特征的仔细分析有望为他们的诊断提供一些线索。此外,人们可能会发现一些重要的标记在这些病人,可以帮助设计新的治疗。异柠檬酸脱氢酶亚型1(IDH1)或2(IDH2)基因突变在胶质瘤中经常被发现。IDH1和IDH2的突变仅限于外显子4,在IDH1的132密码子和IDH2的172密码子处(热点)。产物突变酶具有催化生成2-羟基戊二酸的新能力。他们被证明与更有利的生存结果相关。与这些结果一致的是,最近的一项研究证明,在存活3年的中,长存活者中有很高比例的IDH突变肿瘤(34%,对照组为4.3%)。相反,最近的一项研究表明,存活时间较长的>(生存4年)并没有发生idh突变的。

胶质母细胞瘤

图示:患者IDH1免疫组化,100%肿瘤细胞有较强的免疫能力。

  Sebastien Froelich教授,世界神经外科及颅底手术的极大造诣者,世界神经内镜技术的开拓先行者,当前国际间广泛应用的神经内镜“筷子手法”发明者,被誉为世界神经外科年轻一代的“天才教授”。目前他还是INC国际神经外科医生集团旗下世界神经外科顾问团成员、世界神经外科联合会WFNS颅底手术委员会主席、法国巴黎Lariboisiere大学医院神经外科教授兼主席。教授在论文《IDH-Mutation Is a Weak Predictor of LongTerm

  Survival in Glioblastoma Patients》中通过一个大型的连续单中心系列回顾性研究,比较长期存活者(定义为>生存3年)的IDH突变率和非长期存活者的IDH突变率,来阐明以上争议。

  到目前为止,尽管在治疗模式上有所改善,包括手术、放疗和化疗,但胶质母细胞瘤患者的预后仍然很差,中位总生存期<1年。关于长期幸存者的定义,文献中有一些不一致的地方。之前的研究使用了不同的时间段,从1.5年到5年不等。1992年,Vertosck的研究小组报告了在匹兹堡西宾夕法尼亚医院诊断并随访的556 GBM患者中,有22名(5%)长期存活超过4年。2003年,McLendon等人在杜克大学医学中心进行的766 GBM的一系列患者中发现了32例(4.2%)非常长期存活者(>5年)。由于最近可用疗法的进步,导致更多的患者活得更长,三年期限是目前最常用的长期幸存者的定义。GBM患者3年的长期生存期非常罕见,仅在3-10%的患者中出现。Old系列研究表明,在诊断为后,估计只有2.2%的患者能存活3年或更长时间。德国一项研究报告了55例原发性胶质母细胞瘤长期存活患者(>3年)的临床和分子分析,这些患者来自德国神经胶质瘤网络的6个临床中心。这是迄今为止描述的最大的长期存活者系列之一。最近,Gerber等人提出了一系列>存活4年的7名患者,他们描述了MGMT启动子甲基化和IDH1/IDH2突变的比率。

  在2005年至2010年间,在拉里波西埃医院接受手术的207名GBM患者中,有17人(8.2%)存活了3年以上。非lts组的中位生存期为0.875年,与之前发表的其他回顾性研究结果一致[21,25]。长期存活者的数量与以前报道的结果一致。一些小型研究已经确定了临床和肿瘤特征以及与治疗相关的预后因素。临床因素包括年龄、种族、Karnofsky功能状态(KPS)、手术切除程度、肿瘤定位、术后放化疗。迄今为止,在分子预后因素中,只有o-6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶(MGMT)启动子的甲基化被发现作为GBMs对治疗[33]反应的预测标志物。此外,有几项研究报道了IDH1/2突变对GBM患者[34]的有利影响。

  我们的研究表明,GBM长期存活者明显比其他患者年轻(51比60,p<0.03),正如之前的报道。据报道,在长期存活的患者中,女性略占优势。在我们的LTS系列中,男性和女性的比例接近50%,尽管在非LTS组中男性的数量没有显著增加(114对76,p=0.07)。然而,考虑到已发表的数据,似乎胶质母细胞瘤的长期生存受到两个基本临床参数的组合的支持,即年轻的年龄和女性的性别。

  以前的研究也报道了较高的术前KPS与较长的生存期[22]相关。相比之下,我们发现LTS组与非LTS组术前KPS无显著差异:86.1 vs 85.8(p=0.92)。这种差异可能是由于一些KPS非常差的患者可能被排除在本系列之外,因为这些患者并不总是进行立体定向活检。最近的资料证实,切除的范围与改善无进展生存相关。这一发现在我们的研究中得到了证实,尽管值得注意的是,相当比例(3/17=18%)的LTS患者只进行了立体定向活检。所有长期存活者均按Stupp方案行辅助放化疗。因此,这些数据支持了化疗对胶质母细胞瘤的长期生存的积极作用,即使在无法切除的情况下。

  由于我们未能在目前的长时间存活者中找到有效的预后预测因子,我们评估了IDH突变状态对预后的影响。异柠檬酸脱氢酶(IDH)的活动都依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(IDH1和IDH2)或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(IDH3),催化氧化脱羧的异柠檬酸(ICT)产生a-ketoglutarate(α-KG)。IDH1突变最初是通过对[39]进行大规模测序在GBMs的一个亚群中发现的。所有观察到的改变都是体细胞的杂合突变,发生在高度保守的位置。据报道,IDH1突变是肿瘤发生的一个早期事件。这是一个独立的良好的预后标志物在人胶质瘤。

  过去几年的特点是在GBM中IDH1/2突变的可能预后作用上取得了进展。德国胶质瘤网络对28名长期幸存者的胶质细胞瘤样本进行了基因组和转录组全分子分析,结果得出了他们的工作结论,发现IDH1/2突变与明显的基因组和转录变化有关,这些变化共同定义了胶质细胞瘤的分子亚型,预后更好,长期存活的可能性增加。其结果与TCGA数据集的分析结果相似,22 LTS中27%的IDH突变,非LTS为4%。最近,和两极分开,Gerber等人从他们的系列得出结论,虽然IDH突变性亲神经肿瘤在短期内提供更好的预后,生存超过4年不需要IDH突变,也不由单一转录亚类决定。这一发现与我们的研究完全一致,因为令人惊讶的是,在17名长期幸存者的小组中,只有1名患者是IDH1变异患者。有趣的是,在比较与年龄相关的IDH1突变时,我们发现IHD1突变患者的中位年龄并不明显年轻于IDH1 WT:46.3与59.8岁(p=.0.08)。

  研究的结果与MSKCC系列一致,与德国和TCGA系列有一定的不同。我们不能排除的是,本研究缺乏统计能力可以解释这种差异,并通过增加序列的大小来达到统计上的显著性。然而,我们更倾向于Gerber等人提出的“患者的生物学分布存在选择偏差或差异”的假设。事实上,在德国系列(10%)中,idh突变的恶性胶质瘤的百分比远高于我们的系列(1.6%)。组织病理学诊断众所周知的可变性可能解释了这种差异。自从在胶质母细胞瘤(GBM)患者的标准护理方案中引入替莫唑胺(TMZ)化疗以来,大家一致认为欧6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)状态的分析已经成为一个关键的生物学标记。Molenaar等人最近在他们的一系列长时间存活的患者中得出结论,在预测胶质母细胞瘤患者的存活率方面,IDH1突变和MGMT甲基化的组合优于IDH1突变或单独的MGMT甲基化。我们的LTS系列中MGMT启动子的高甲基化率(62.5%)与以前的报道一致。相比之下,回顾非lts序列中MGMT启动子的甲基化率的文献,得到的值约为45%的。

  Froelich教授研究中描述了在Lariboisiere医院治疗的207名GBM患者,其中17人是长期存活者。与资料文献和既往研究一致,诊断时的年龄、性别和治疗(手术与双侧畸形)是明显的预后因素。MGMT启动子被发现经常甲基化。相比之下,我们不能证明在长期生存组中IDH1/2突变率更高,这强调了识别其他预后因素的必要性。这可以通过评估一些成像参数来实现,包括治疗前肿瘤生长速度,或者进行进一步的分子分析。

  资料来源:Amelot A,De Cremoux P,Quillien V,Polivka M,Adle-Biassette H,Lehmann-Che J,et al.(2015)IDH-Mutation Is a Weak Predictor of LongTerm Survival in Glioblastoma Patients.PLoS ONE 10(7):e0130596.doi:10.1371/journal.pone.0130596

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