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威尔逊病

威尔逊病是由ATP7B基因缺陷所致铜代谢障碍引起的,以肝脏与神经等系统功能障碍为临床特征的常染色体隐性遗传疾病。肝豆状核变性的患者临床表现多种多样,可累及肝脏、神经、精神、肾脏、血液与骨骼肌肉系统等。肝脏受累最为常见,患者可表现为单纯转氨酶升高、肝硬化、肝衰竭等

威尔逊病概况

  威尔逊病系常染色体隐性遗传性疾病,受累基因与铜代谢紊乱有关,与位于染色体的酯酶D基因与视网膜母细胞瘤基因紧密连锁。

  威尔逊病的发病机制有胆道排泄减少、铜蓝蛋白合成障碍、溶酶体缺陷、金属巯蛋白基因异常及调节基因异常等学说,目前以前二种学说获得多数学者赞同。

  少数威尔逊病患者可出现精神症状。少儿期缓慢进行性食欲不振、轻度黄疸、肝脏肿大和腹水。部分患者有缓慢进行性脾脏肿大,并引致贫血、白细胞及(或)血小板减少等脾功能亢进。

  防治威尔逊病应及早确诊,及时纠正患者铜代谢的正平衡状况。注意减少食物含铜量(<1mg/d),限制含铜多的饮食,如坚果类、巧克力、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳和螺类、蜜糖、动物肝和血等。高氨基酸、高蛋白饮食能促进尿铜排泄。

  对威尔逊病患者的家族成员测定血清铜蓝蛋蓝蛋白、血清铜、尿铜及体外培养皮肤成纤维细胞的含铜量有助于发现WD症状前纯合子及杂合子,发现症状前纯合子可以及早治疗。杂合子应禁忌与杂合子结婚以免其子代发生纯合子。产前检查如发现为纯合子,应终止妊娠,以杜绝患者的来源。

威尔逊病病因

  威尔逊病发病基础在于ATP7B基因变异,当ATP7B基因发生变异导致ATP7B功能不同程度受损后,导致其表达产物P型铜转运ATP酶功能异常,铜蓝蛋白结合转运铜离子的能力不同程度下降或完全缺失。铜离子不能有效地经胆汁排泌,导致其在肝细胞内蓄积,通过氧应激损伤等方式损伤线粒体等细胞器,进而引起肝细胞脂肪变、坏死与凋亡。肝细胞破坏后游离铜释放入血,在脑、肾、角膜等组织中沉积而致病。另外,未与铜离子结合的铜蓝蛋白在血液中半寿期缩短,导致肝豆状核变性患者血铜蓝蛋白下降。

威尔逊病症状

  1.震颤

  是常见首发症状。早期常限于上肢,自一侧手部开始,先为细小震颤,逐渐变为粗大震颤,随意运动时加重,可呈静止性、意向性或姿势性震颤,往往几种震颤形式合并出现。随病情进展震颤可波及四肢、头部及下颌等,渐延及全身,多表现为快速、节律性,粗大似扑翼样的震颤,可并有运动时加重的意向性震颤

  2.发音障碍与吞咽困难

  表现讲话声音低沉、含糊或嘶哑,缓慢或断续,严重时发不出声来,是舌、唇、咽、喉和下颌运动减慢所致;流涎及吞咽困难也很常见,是咽喉肌、舌肌及面肌肌强直所致。多见于儿童期发病的威尔逊病。说话缓慢似吟诗,或音调平坦似念经,或言语断辍似呐吃;也可含糊不清、暴发性或震颤性语言。吞咽困难多发生于晚期患者。

  3.肌张力改变

  大多数患者肌张力呈齿轮样、铅管样增高,往往引致动作迟缓、面部表情减少、写字困难、步行障碍等。少数舞蹈型患者伴肌张力减退。肌张力障碍累及面部及口腔肌肉时出现“面具脸”、苦笑貌、怪异表情或口面部不自主运动等,累及肢体和躯干出现肢体僵硬、动作迟缓、手指运动缓慢、屈曲姿势及变换姿势困难等,步态异常表现起步困难、步履僵硬、拖曳而行,严重者类似帕金森病慌张步态,肢体舞蹈样动作、手足徐动等也不少见。

  4.癫痫发作

  较少见。国内曾有人总结418例威尔逊病中,1l例(2.6%)于病程中出现不同类型癫痫发作,其中10例为全身强直-阵挛发作或部分性运动发作,仅1例为失神发作。

  5.精神症状

  早期病人智能多无明显变化,但急性起病的儿童较早发生智力减退;大多数威尔逊病具有性格改变,如自制力减退、情绪不稳、易激动等;重症可出现抑郁、狂躁、幻觉、妄想、冲动等,可引起伤人自伤行为。少数患者以精神症状为首发症状,易被误诊为精神分裂症。

  6.神经系统损害

  如小脑损害导致共济失调及语言障碍,锥体系损害出现腱反射亢进、病理反射和假性球麻痹等,下丘脑损害产生肥胖、持续高热及高血压等。

威尔逊病检查

  骨关节X线检查

  约96%威尔逊病患者骨关节X线异常,双腕关节最常受损,表现骨质疏松、骨关节炎、骨软化、关节周围或关节内钙化、自发性骨折和脊椎骨软骨炎等。

  神经影像学检查

  CT异常率约85%,CT显示双侧豆状核对称性低密度区有诊断价值,常见侧脑室和第Ⅲ脑室轻度扩大、大脑和小脑沟回变宽、脑干萎缩,红核及齿状核低密度。治疗后影像学无改变。MRI可见双侧豆状核对称性受累,T2W呈同心板层型增强,黑质致密带、大脑导水管周围灰质及大脑脚高信号,丘脑较少受累。

脑电图检查

  约50%的威尔逊病患者出现异常,EEG改变多与病变严重程度一致,青霉胺及二巯基丙醇治疗后EEG可改善。

诱发电位检查

  可证实本病感觉系统亚临床损害,脑干听觉诱发电位(BAEP)异常率最高,各波潜伏期和波峰间期延长;视觉诱发电位(VEP)表现N1、N2、P1波PL延长;体感诱发电位(SEP)也有改变。

威尔逊病治疗

  一、常规治疗方法

  国内《生活饮用水水质标准GB5749-85》对生活用水中的含铜量的要求是1mg/L。而成人每天平均需水量为2~3L。因此,开始驱铜治疗的威尔逊病患者应该食用去离子化或蒸馏水,以减少铜的摄入量。

  开始治疗的威尔逊病患者应该避免食用含铜丰富的食物,例如动物肝脏、贝壳、螺类、可可、坚果仁、豆类、蘑菇、巧克力等,以减少铜的摄入,使每日铜摄入低于1.5mg。

  二、药物治疗

  1.作用特点

  锌剂治疗威尔逊病的机理是:

  A.锌能竞争性地抑制铜在肠道吸收,使粪铜排出增加。

  B.锌能通过诱导肠和肝细胞合成金属硫蛋白(metallothionein),后者与铜亲和力高,使大部分铜呈非毒性结合状态或随肠黏膜细胞脱落排出体外。

  C.锌剂对肝和脑中过量的铜尚有解毒作用。

  D.锌剂诱导肠、肝细胞产生的金属硫蛋白是一种潜在的羧自由基清除剂。锌剂能较快缓解威尔逊病临床症状,改善异常的生化指标和脑电图,消除或减轻颅脑异常影像。锌剂服用方便,副作用小,无致畸,价廉,药源广,是1980年以来临床实践已证实的治疗威尔逊病安全有效的药物,已被推荐为威尔逊病的起始和首选药。

  2.副作用

  A.对胃肠刺激,饭前服较大剂量硫酸锌可出现恶心、呕吐和腹泻,饭后服可避免。

  B.口唇异麻和烧灼感。

  C.锌剂可减少体内维生素C含量。

  D.长期大剂量服用可产生高锌影响免疫功能和铁的利用,甚至损害学习记忆功能;锌(铜)升高可使体内胆固醇代谢紊乱致动脉粥样硬化,但目前尚未见长期用锌剂治疗的威尔逊病病人出现上述高锌副作用的报道。

  3.用法和剂量

  A.硫酸锌:最常用(片剂、胶囊和溶液)。成人,200~1200mg/d,空腹服可避免食物干扰锌的吸收,而餐后服可减轻胃肠道反应,但应尽量避免影响锌吸收的面包、精纤维与含多量植物酸的食物;如与促进锌吸收的肉类同用可提高锌的疗效。

  B.醋酸锌:消化道反应轻。成人,25mg/次,4次/d,23∶00加服50mg。

  C.葡萄糖酸酸锌和甘草锌:极少有胃肠道副作用,排铜效果似硫酸锌,更适于治疗威尔逊病。葡萄糖酸酸锌片560mg/次,3次/d,饭后服。

  ①青霉胺:1956年Walshe首先提出并成功地用于威尔逊病,但治疗初始6~8周可使症状加重,临床症状改善较锌剂慢。常有过敏(发热、皮疹、淋巴结病变、血小板减小、白细胞降低、严重溶血性贫血甚至再障等)和引起自身免疫性疾病(免疫复合物性肾病、溶血性贫血、Goodpasture综合征、甲状腺炎、红斑狼疮综合征、重症肌无力、多发性肌炎、神经炎等),尚可使维生素B6缺乏,胎儿致畸。为此近年采用锌剂取代,必要时可并用小剂量青霉胺,成人,1.0~3.0g/d,10岁以下0.5~0.75g/d;同时补充维生素B6(30~50mg/d)。

  ②二巯丙醇(二巯基丙醇):1948年Cuming提出BAL可通过增加尿铜排泄用于治疗威尔逊病。缺点是仅有针剂,注射部位疼痛,还有恶心、呕吐和眩晕等副作用,且不易维持铜的负平衡,已被他药取代。3~5mg/(kg·d),1~2次/d,连用7~10天,肌注;停药1周,再重复7~10天;以后视病情需要每1~2周100~200mg,肌注。

  ③二巯丁二钠(二巯基丁二酸钠):副作用较少,但只能静脉给药。用生理盐水配成5%~10%溶液1.0~2.0g/d,连用5~10天,缓慢静注;可重复使用。近年可口服二巯基丁二酸胶囊,成人4.0g/d,儿童2.0g/d,4周为一疗程。

  ④三乙烯四甲胺:系强金属络合剂,副作用小,价格贵。1.0g/次,2次/d,维持量400g/次,3次/d。

  ⑤二巯基丙磺酸钠:疗效不及青霉胺。50%二巯基丙磺酸钠2.5ml/次,2次/d,连用5天,肌注,可重复使用。

  ⑥依地酸钙钠:也可选用,但疗效较差。

  使铜在肠道形成不溶性硫化铜排出体外,抑制铜吸收。20~40mg口服,3次/日。

  成人1.2g/d,副作用小,用于青霉胺严重毒副反应患者,但药源困难,价格昂贵。

  三、手术治疗

  ①威尔逊病合并脾功能亢进,白细胞及血小板长期显著减少,易发生出血和感染,脾切除是重要辅助治疗措施,青霉胺也有降低白细胞及血小板副作用,这类患者宜小剂量或不用青霉胺。

  ②肝脏移植术,在威尔逊病极为严重和用药无效时可采用。部分患者术后临床症状及生化指标均获恢复,并存活多年;但系非根治法,费用贵,推广困难。对有明显肝硬化或肝功能衰竭患者,原位肝移植可延长存活期。文献报告2例威尔逊病患者肝移植后,症状改善,K-F环消失,生化指标恢复正常,术后分别存活6年和4年。目前国内威尔逊病患者肝移植最长存活时间为500天。

威尔逊病并发症

  1.肾功能障碍

  铜离子在近端肾小管和肾小球沉积,造成肾小管重吸收障碍,出现肾性糖尿、蛋白尿、氨基酸尿,少数患者还可出现肾小管性酸中毒。

  2.内分泌紊乱

  患者由于肝脏损害导致体内激素水平紊乱,可出现青春期延迟、月经不调或者闭经、男性乳房发育等。

  威尔逊病预防

  (1)家族中如出现患儿,应进行ATP7-B基因检测,父母进行携带者检测,其他同胞需加强检测。

  (2)产前诊断是预防同—遗传病,在家庭中再发的重要举措。先对之前的患病者进行基因诊断,明确突变类型;待孕11~13周及16~22周,分别取绒毛和羊水细胞,对已知突变基因进行检测。

  (3)可考虑第三代试管婴儿,植入前进行诊断,避免反复孕育致病患儿给家庭带来身心损伤。

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