神外前沿：与神经胶质瘤发展相关的POT1基因以性别特异性方式介导其作用-INC国际神经外科医生集团

　　贝勒医学院的研究人员和其他机构的合作者发现，POT1是一种已知与神经胶质瘤风险相关的基因，神经胶质瘤是最常见的恶性脑肿瘤，它以性别特异性的方式介导其作用。

　　研究人员发现，患有神经胶质瘤但缺乏该基因的雌性小鼠比雄性存活得更少。这导致他们研究了人类神经胶质瘤细胞，他们发现POT1的低表达与女性存活率的降低有关。

神经胶质瘤

　　发表在杂志上癌症研究研究还表明，与男性相比，女性肿瘤的免疫信号表达减少，细胞复制标记物表达增加，这表明免疫反应和肿瘤细胞增殖似乎与促进肿瘤生长有关。

　　这项研究始于贝勒大学本杰明·德内恩博士的实验室和梅丽莎·邦迪博士的实验室之间的合作，梅丽莎·邦迪博士以前在贝勒大学，现在在斯坦福大学。邦迪和她的团队从流行病学的角度研究了家族性或遗传性胶质瘤。他们的研究将POT1基因的突变与神经胶质瘤的发展风险联系起来。

　　在目前的研究中，研究人员试图确定Pot1突变是否影响在Deneen实验室开发的小鼠模型中的胶质瘤发展。

　　贾拉里和他的同事对雄性和雌性老鼠进行了研究，在他们的第一次分析中，他们汇集了来自两组的数据。

　　贾拉里说:“这项分析表明，Pot1的缺乏似乎并没有影响肿瘤的生长。””但随后，一名团队成员分别观察了男性和女性的反应。出乎意料的是，我们能够看到在没有Pot1的情况下，雌性小鼠的胶质瘤生长更快。女性的存活时间也比男性短。”

　　该小组随后研究了胶质瘤中POT1的表达水平是否与患者的性别依赖生存率相关。“我们发现人类神经胶质瘤中POT1表达的降低对肿瘤生长也有性别依赖性影响，”贾拉里说。

　　接下来，研究人员通过比较有或没有POT1的胶质瘤表达的基因，研究了是什么介导了缺乏POT1的性别依赖性效应。他们在人类神经胶质瘤样本和动物模型的神经胶质瘤中进行了这些分析。

　　“我们观察到，在没有POT1的情况下，对小鼠和人类免疫反应相关基因的表达有性别特异性影响，”贾拉里说。“已知这些基因中的一些有助于免疫细胞的激活，例如t细胞和巨噬细胞，它们被证明在癌症生长中起作用。我们还仔细观察了肿瘤，发现缺乏Pot1基因的雌性小鼠比雄性小鼠更少免疫细胞浸润到肿瘤中。这表明免疫反应中的性别依赖性变化可能导致了Pot1缺失导致的肿瘤侵袭性的性别差异。"

　　此外，贾拉利和他的同事比较了有和没有Pot1的胶质瘤细胞的增殖能力，发现没有Pot1的女性胶质瘤细胞比男性胶质瘤细胞增殖更多。他们还发现了对端粒长度、染色体末端和DNA损伤标记的一致的性别依赖效应。

　　“综上所述，我们的结果不仅表明Pot1基因的突变以性别依赖的方式促进了胶质瘤的发展，还支持突变可能通过增加肿瘤的增殖能力、重塑肿瘤中的免疫浸润以及可能的其他尚未探索的影响来促进胶质瘤的发展，”该工作的相应作者、贝勒大学神经外科教授拉塞尔博士·J和玛丽安·K·布拉特纳(Marian K. Blattner)说。“重要的是，POT1效应在我们的动物模型和人类神经胶质瘤中都是性别依赖性的。我们有兴趣了解POT1是如何在神经胶质瘤中以及可能在其他癌症中导致这种性别依赖效应的，以及其他与神经胶质瘤相关的基因是否也是这样工作的。”

　　“这是一次伟大的合作，”这项研究的合著者邦迪说。“令人兴奋的是，我们能够将我们在人类家庭流行病学研究中的发现转化为动物模型。我们在动物模型中表明Pot1具有影响神经胶质瘤生长的功能意义。了解POT1突变如何以性别依赖的方式促进胶质瘤的发展，将为如何管理和治疗该疾病提供重要的新见解。”

　　参考资料：doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-3755。