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脑膜瘤是良性的吗?Wnt信号通路和上皮向间质转化能告诉我们颅内脑膜瘤进展的什么

编辑:INC|发布时间:2021-09-02 10:10
脑膜瘤是最常见的中枢神经系统原发肿瘤之一,世界卫生组织(WHO) (2016)将其定义为:“一组大多为良性、生长缓慢的肿瘤,最有可能来源于蛛网膜层的脑膜上皮细胞”。虽然大部分是良性...

  脑膜瘤是最常见的中枢神经系统原发肿瘤之一,世界卫生组织(WHO) (2016)将其定义为:“一组大多为良性、生长缓慢的肿瘤,最有可能来源于蛛网膜层的脑膜上皮细胞”。虽然大部分是良性的(约占80%),但一些脑膜瘤被分为二级(非典型)和三级(间变性),表现出攻击性行为和最新的恶性特征。被诊断为间变性脑膜瘤的患者可能发生转移,导致不良的生存预后。

颅内脑膜瘤

颅内脑膜瘤

  此外,相同病理组织学类型的肿瘤并不总是具有相同的结果,或者可能基于其分子途径或遗传特征的差异而对治疗产生不同的反应。如今,肿瘤的分子特征在诊断和治疗选择中变得至关重要,这也是世卫组织从2016年开始将其纳入分类的原因。癌细胞中信号通路的故障通常是导致其对各种治疗形式(主要是化疗)产生耐药性的原因。遗传变化和基因组不稳定是肿瘤的主要特征,因为它们经常导致破坏细胞功能的有缺陷和/或无功能的蛋白质产物。基因组不稳定性有多种形式,其中最常见的是染色体不稳定性和微卫星不稳定性(MSI ),因为DNA错配修复(MMR)系统发生了故障。在某些类型的肿瘤中识别这些事件是非常重要的,因为发现了可用于确定靶向和个性化治疗的生物标志物。为了提高脑膜瘤的诊断、预测行为和发展,从而实现精确和个性化的治疗,寻找有效的预后生物标志物的工作正在进行中。

  Wnt信号通路是胚胎发育过程中必不可少的基本细胞通路之一,被怀疑在脑膜瘤的发生中起作用。Wnt信号通路典型形式的主要因素是β-连环蛋白。在Wnt信号通路的非活性形式中,积聚在细胞质中的β-连环蛋白被由AXIN、APC、GSK3β和CK1组成的破坏复合物靶向并磷酸化。在信号通路的活性形式中,破坏复合物被吸引到细胞膜上,β-连环蛋白没有被磷酸化,而是稳定在细胞质中,并因此进入细胞核。在细胞核中,β-连环蛋白与转录因子TCF/LEF一起参与靶基因的转录。研究表明,超过90%的癌症相关β-连环蛋白突变是其外显子3的突变CTNNB1基因。该外显子的突变导致β-连环蛋白磷酸化的抑制,从而使其稳定,进而可能激活Wnt信号通路。

  上皮-间质转化(EMT)是胚胎发生所必需的生物学过程。在EMT期间,细胞经历分子变化并变得能动。EMT最突出的特征是所谓的钙粘蛋白开关,其中E-钙粘蛋白和上皮表型的表达分别部分或完全丧失,代之以N-钙粘蛋白的表达增加和间充质表型的获得。这意味着,在肿瘤发生中,上皮间质转化可能导致恶性肿瘤的发展和转移。

  如今,已知成功的肿瘤侵袭更经常是部分EMT的结果,其特征在于上皮和间充质特征标记物的同时表达或未被间充质替代的上皮特征的丧失。由于部分EMT,肿瘤发展出可塑性,使其能够适应新的微环境,从而通过称为间充质向上皮转化(MET)的逆转过程导致继发性肿瘤的发展。部分EMT也可能是治疗无效和复发的原因。EMT在几个水平上受到调控,其中最显著的是转录水平。来自蛋白质家族SNAIL (SNAI1、SNAI2/SLUG、SNAI3/SMUC)、ZEB (ZEB1/TCF8、ZEB2/SIP1)、TWIST (TWIST1、TWIST2)、FOXCs (FOXC1、FOXC2)和TCF12 (EO)的转录因子抑制E-钙粘蛋白的表达(CDH1)通过与其启动子位点结合并停止其转录。

  经典的Wnt通路与EMT有着紧密的联系,β-连环蛋白的核移位可以诱导EMT。β-连环蛋白与粘附体连接处的E-钙粘蛋白结合,其向细胞核的移位是EMT中涉及的另一个分子事件。β-连环蛋白的稳定和核积累可以激活抑制E-钙粘蛋白表达的转录抑制因子SNAIL和SLUG,从而诱导EMT。

  认识到负责细胞运动控制的分子变化带来了潜在的进展标志,发现了恶性颅内脑膜瘤治疗干预的新分子靶点,并通过选择那些可能表现出不利病程的患者来帮助准确诊断脑膜瘤。检测Wnt信号通路和EMT在更具侵袭性的脑膜瘤组织病理学类型发展中的作用,最终有助于提高颅内脑膜瘤患者的生存率和更好的前景。

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