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聚焦超声(MRgFUS)破坏脑干血脑屏障以治疗脑瘤的可行性证明

编辑:INC|发布时间:2020-10-28 14:52|点击次数:
James T. Rutka教授证明了MRgFUS开启BBB后脑干的组织学和功能完整性得以保留,并且能够显着增强向该区域的药物输送能力,从而有望治疗脑干特有的疾病...

  磁共振成像引导聚焦超声(又称磁波刀,英文缩写:MRgFUS)已被用于实现不损伤组织的瞬态血脑屏障开放。靶向超声波的传递引起了微气泡和毛细管床之间的相互作用,从而增强了血管的渗透性。在脑干中使用MRgFUS以前没有被证明,但在治疗诸如弥漫性固有脑桥胶质瘤(DIPG)等肿瘤中,完整的血脑屏障导致了化疗有限的成功。本文来自INC旗下国际神经外科顾问团(WANG)旗下专家成员——James Rutka教授的学术论文,主要目的是确定MRgFUS在这个重要的脑区是否可以在没有组织学损伤和功能缺失的情况下进行。第二个目标是选择一种针对患者源性DIPG细胞系的有效化疗,并证明在体内联合MRgFUS可以增强脑干输送。

脑干肿瘤

  雌性大鼠随机分为四组:1)微泡给药但不给予MRgFUS治疗;2) 仅给予MRgFUS治疗;3) MRgFUS +微泡;4) MRgFUS +微泡+顺铂。生理评估通过监测心脏和呼吸频率进行。运动功能和协调性评估旋转杆和握力测试。对出血(H&E)、神经元核(NeuN)和凋亡(cleaved Caspase-3)也进行了组织学分析。在3个患者源性DIPG细胞系中对8种化疗药物进行了药物筛选,发现阿霉素是一种有效的化疗药物。随后给NOD/SCID/GAMMA (NSG)小鼠静脉注射5mg/kg的阿霉素,同时出现下列情况之一:1)微泡但无MRgFUS;2) MRgFUS只;3) MRgFUS +微泡,4)不干预。2小时提取脑标本,采用液相色谱质谱(LC/MS)对阿霉素进行定量。t1加权MR造影增强,脑干Evans蓝染色阳性,证实血脑屏障开放。保持正常心肺功能参数。握力和旋转棒测试显示,所有组的表现没有下降。组织学分析未见出血、神经元丢失或细胞凋亡增加的迹象。阿霉素对三种细胞系均有细胞毒性,且血脑屏障通透性差。在接受MRgFUS和微泡组中,NSG小鼠脑干的测量量较高(431.5 ng/g)。这明显高于未接受任何干预的小鼠(7.6 ng/g)。我们的数据表明,MRgFUS对脑血屏障开放后,脑干的组织学和功能完整性得以保留,并能显著增强对该区域的药物传递,为治疗脑干特异性疾病提供了前景。

  在本研究中,我们已经证明了在鼠类脑干中有效的血脑屏障破坏,而没有组织损伤或功能性运动缺陷的证据。通过在桥脑的每半部分使用4点超声网格,我们能够在该区域实现弥漫性BBB开放,T1加权成像的钆造影增强和组织的Evans蓝染色都证实了这一点。血脑屏障中断后,关键心肺生命体征无统计学意义的改变。此外,对运动路径和小脑功能的评估显示,以保留握力和旋转棒性能来衡量的功能没有下降。在早期(4小时)和晚期(14天)的脑干超声区域的组织学分析显示,未激活caspase 3活性的脑干结构和神经元数目保留。血脑屏障中断和化疗药物顺铂(1.5 mg/kg)的使用,耐受性良好,没有生理脑干功能障碍的证据。在此基础上,我们对现有的化疗药物进行了药物筛选,发现阿霉素是一种有效的药物,可以对抗患者衍生的DIPG细胞系。众所周知,阿霉素具有较差的血脑屏障通透性,但当与MRgFUS血脑屏障破坏相结合时,我们能够显示该药物高效地进入脑茎。重要的是,脑干组织中达到的浓度远远超过了体外IC50浓度。靶向脑干血脑屏障穿透也导致局部增强阿霉素对该区域的摄取,而其他脑区摄取有限。综上所述,我们的数据表明,MRgFUS可用于在实验模型系统中安全靶向脑桥,并可显著增强对该区域的药物传递。这项技术可能是一种新的和令人兴奋的策略,以治疗脑干特异性疾病,如DIPG。但磁波刀仍需要更多时间和临床实践去验证这一结论,目前脑肿瘤的一线治疗手段仍是手术切除。

  INC旗下国际神经外科顾问团(WANG)旗下的专家教授巴特朗菲和James T. Rutka教授都极为擅长脑肿瘤的手术切除和LITT微创消融,国内患者可拨打预约INC国际教授听取第二诊疗意见,以期为后续治疗指明方向。

  参考文献:

  James T. Rutka. Brainstem blood brain barrier disruption using focused  ultrasound: A demonstration of feasibility and enhanced  doxorubicin delivery. 2018

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