库欣病是不是很严重的病？能治愈吗？-INC国际神经外科医生集团

　　库欣病的治疗仍然是一个挑战。虽然垂体手术可以“治愈”病人，恢复完全正常的垂体肾上腺轴，但也有立即的失败和晚期复发，最终需要替代性的治疗方法。这些选项很多，但它们的缺点也很多，而且似乎都是“默认选项（default options）”。对于未来，垂体腺瘤仍然是高效和乐观的治疗医师的“合理的困扰（reasonable obsession）”……

库欣病是不是很严重的病？能治愈吗？

　　1.引言

　　尽管分泌PRL-、GH-和TSH-的腺瘤已经通过多巴胺能和生长抑素(SST)类似物找到了它们的“药物解决方案”，但分泌ACTH的垂体腺瘤在靶向药物治疗方面仍然是一个孤儿。然而，一个吸引人的孤儿，激励众多研究者和制药公司，探索针对组成垂体-肾上腺-糖皮质激素受体轴的各种角色的不同的治疗策略。他们经常成功地控制慢性皮质醇增多症，然而，持续修复“正常”垂体肾上腺轴则是另一个问题。库欣病的圣杯（The Holy Grail ）还没有找到…

　　2. 什么是“治愈”的标准?

　　应同时满足四个标准:

　　●“慢性皮质醇增多症”应该被抑制:

　　○任何治疗,至少,带来24小时尿皮质醇 (UC)低于正常的上限(ULN)。这段时间,几乎所有的治疗试验,使用这种纯粹的生化目标作为他们的主要终点；

　　●应该恢复正常垂体一肾上腺轴:

　　○目的不仅是抑制分泌超量，还要恢复正常的皮质醇分泌的昼夜模式，伴清早和深夜血清值正常（with normal early morning and late evening serumvalues ）。整个垂体-肾上腺轴应恢复对应激的反应能力；

　　●应逆转“慢性皮质醇增多症”的临床外周特征及并发症:

　　○临床特征和并发症“慢性皮质醇增多症”并非都是有平等的重要性和临床影响的:成功治疗后,糖尿病可能在几天内（within days ）消失,月经在几周内（within weeks ）恢复,但椎体压缩（vertebral collapse ）引起的失去的身高，永远不会恢复。病人的年龄和疾病持续的时间是重要因素,确定着并发症的可逆性或不可逆性；

　　●致病肿瘤应被消除（the culprit tumor should be ablated）:

　　○库欣综合征中,无论致病原因如何,我们总是面临两个劲敌,总是不约而同地出现:皮质醇激素和肿瘤，直接或间接导致皮质醇产生超量。解剖上的困难和肿瘤的侵袭性并不总能允许完全地切除，排除了通过单一有效和明确的方法立刻战胜两个敌人的理想。

　　3.“治愈”库欣病的唯一方法是……手术

　　3.1.垂体手术是“包治百病（“cure-all）”的

　　没有什么能与手术相比:在成功的垂体手术后数小时内，皮质醇血浆值就会下降到检测临界值以下，在几个月内，整个垂体肾上腺轴突就会恢复到正常，与正常的个体没有区别。

　　手术起效时间:然而，非常小的腺瘤并不总能被检测到，侵袭性腺瘤也不总能被完全切除:垂体手术并不总是包治百病，即刻失败和晚期复发也并非陌生。

　　3.2.所有其他治疗方法都是……有不可避免的局限性的“默认选项”（“default options” with inescapable limitations ）

　　针对垂体的(多巴胺能dopaminergic 、生长抑素类似物SSTanalogs ）、肾上腺皮质的(合成抑制剂(synthesis inhibitors 、抗肾上腺素的adrenolytics )、糖皮质激素受体(米非司酮mifepristone )的药物治疗，垂体放射治疗，最后，双侧全肾上腺切除术是替代疗法。但都不可避免的存在局限性:

　　●其他治疗几乎总是会导致第二种(有时有第三种)疾病:

　　○抗肾上腺素的米托坦或在双侧肾上腺切除术后的阿狄森病（Addison’s disease ）；

　　○类固醇合成抑制剂阻断肾上腺皮质、前体超量的问题、每日剂量（daily dosage）微调,和肾上腺机能不全的风险；

　　○不可避免的特性对糖皮质激素的一般抵抗性(雄激素超量,盐皮质激素超量),米非司酮带来的第三个问题(孕激素阻断。以及适应和监测治疗的许多困难；

　　○放疗后的垂体功能低下；

　　○不然，如果未行放射治疗，原来的垂体腺瘤疾病,仍有自身生长的可能性；

　　●其他治疗经常会导致进一步的不良事件(AEs)的发生:

　　○在使用帕瑞肽（pasireotide）糖尿病是个大问题；

　　○值得注意的胃肠道和中枢神经系统不良反应（AEs），和使用慢性米托坦治疗许多其他可能的副作用；

　　●其他治疗从未能恢复正常的垂体一肾上腺功能:

　　○这些方法都不能恢复正常的垂体一肾上腺轴；

　　●大部分的时间里，其他治疗能减少或消除“慢性皮质醇增多症”：

　　○除了双侧肾上腺全切除，毫不奇怪低有100%的成功率，所有其他的治疗选项的控制“慢性皮质增多症”的成功率要低得多。

　　3.3.评估药物治疗的疗效是一个挑战

　　评估库欣病患者的任何治疗选项的疗效可能是一件很困难的事情，这一点在测试新的药物选择时尤其真实:

　　●招募足够数量的罕见疾病患者可能很困难；

　　●尿皮质醇（UC）通常是(而且合乎逻辑的)主要终点。然而，为了招募足够的患者，将尿皮质醇（UC）轻度升高（只是尿皮质醇（UC）的正常值上限（ULN）的1.5倍的病例包括在内是很方便的），这个范围内的自发波动可能足以使尿皮质醇（UC）正常化。令人惊讶的是，一些研究也通过计算尿皮质醇（UC）仍高于正常上限值，但下降到基线的至少一半的患者来评估治疗的有效性——尽管相同的作者在平行发表中声明“皮质醇增多症的程度…与疾病的严重程度无关”。

　　因此，设计良好的对照试验显得尤为重要。然而，由于假定库欣病的内在的严重程度，到目前为止大多数(如果不是全部的话)的治疗试验都没有对照组。

　　在现实生活中，患者所抱怨的是他们疾病的外周合并症，而不是尿皮质醇（UC）浓度!这些临床特征(肥胖、糖尿病、高血压、性腺功能障碍，等)可能难以评估，因为它们通常伴随着对症治疗。

　　4. 未来的方向

　　由于明显的理论上的原因，没有一种治疗方法能比专门控制/消除分泌ACTH的垂体腺瘤的治疗方法更好。

　　4.1我们能提高垂体手术/放疗的有效性吗?

　　更好的和更精确(以及术中)的垂体MRI成像?更有效的手术方法，通过内窥镜和更好的显微镜观察?更聚焦的放射治疗技术?。

　　4.2.我们能从其他内分泌肿瘤中学到什么?

　　库欣病的“（功能亢进的）毒性垂体ACTH腺瘤”与“（功能亢进的）毒性甲状腺结节”最为相似:

　　●良性无性系克隆的肿瘤，在一个负反馈系统中，保留了大部分正常的分化表型特征(G蛋白偶联受体GPCR表达、糖皮质激素受体、激素原转换酶)。有些是相当特定的。肿瘤完全消融恢复正常垂体肾上腺皮质功能；

　　●但是!“圣杯”,指用药物控制肿瘤，仍像以往一样难以捉摸。希望，大多数内分泌肿瘤——尤其是垂体肿瘤——是良性的，并保留其初始的、正常的、显型的许多特征。在某些情况下，这有助于指导最有效的治疗:维持甲状腺肿瘤的NIS（钠碘转运体）表达作为RAI（放射性碘）治疗的基础，或维持分泌PRL的垂体腺瘤中多巴胺2型受体（DA2-R）的表达作为多巴胺能治疗的基础。但是，在分泌ACTH 的垂体腺瘤中，没有这种情况——至少现在没有!

　　另一方面，肿瘤转化后获得的显型可能为我们提供新的靶点:

　　在许多内分泌肿瘤中，生殖系或散发性突变突出了导致肿瘤生长的分子机制。

　　关于垂体，我们知道Menin和AIP（芳烃交互作用蛋白）突变的作用，但很少涉及分泌ACTH的腺瘤。到目前为止，在分泌ACTH的垂体腺瘤中，报道的唯一复发性突变是USP8（泛素特异性肽酶8），虽然表皮生长因子-受体（EGF-R）的控制可能是一个线索，但还没有已知的与治疗的相关性!很少涉及Cable和SDH基因。

　　4.3多角度看垂体腺瘤的未来走向(downstream)

　　4.3.1.ATR-101 (Aterocor)

　　米托坦（Mitotane）和ATR 101具有共同的作用模式抑制ACAT1（酯酰辅酶A:胆固醇酰基转移酶1）。ATR-101与目前的类固醇抑制剂相比具有独特的优势(与酮康唑合用未发现不良的肝脏副反应，与甲吡酮（metyrapone）和LCI699合用，未发现前体风险增加)，与米托坦相比具有独特优势(作用更快，肾上腺特异性更强，不良反应AEs更少)。

　　4.3.2抗ACTH (MC2-R拮抗剂)

　　在肾上腺ACTH受体MC2-R水平上抑制ACTH的直接作用，在理论上将提供几个额外的优势:即刻反应;无预期的不良反应AEs，由于行动模式的极端特异性;没有前体的问题。醛固酮分泌维持在正常。但是:如何精确监测皮质醇的分泌呢?我们是否应该预期ACTH的反弹效应?

　　4.3.3.选择性糖皮质激素受体激动剂（SEGRAs）

　　开发选择性糖皮质激素受体激动剂(SEGRA的是着眼于创造会在不同的靶细胞上被分解的具有“糖皮质激素”作用的新分子。这种化合物已经合成，降低ACTH血浆水平，但对肝脏的影响很小或没有影响。库欣病患者可能获得的益处很难逃脱我们的关注。

　　4.3.4.以及......

　　新的生长抑素类似物,短期干扰RNA oligonu-cleotides（寡核苷酸）防止POMC（阿片样肽―促黑素―质素原）基因的转录,retinoicacid（维A酸）抑制POMC基因转录、SF1(类固醇生成因子-1）拮抗剂,EGF-R(表皮生长因子受体）酪氨酸激酶活性抑制剂减少POMC基因表达和肿瘤生长,新的糖皮质激素受体2型拮抗剂和类固醇生物合成抑制剂都在富有想象力的研究人员的工作任务里（the in-tray）。替莫唑胺仅适用于罕见的恶性垂体肿瘤。

　　参考资料：doi: 10.1016/j.ando.2018.03.012.