小儿间变性少突胶质细胞瘤患者对联合治疗的反应-INC国际神经外科医生集团

　　基因组分析是设计精确医学方法的一个有价值的工具。肿瘤内DNA、RNA或蛋白质水平的异质性可强烈影响对治疗的反应和靶向肿瘤的复发在这里，我们详细介绍了对标准治疗难治性的儿童间变性少突胶质细胞瘤采用这种方法后不同寻常的临床反应。根据测序分析选择的厄洛替尼/雷帕霉素联合治疗疗程导致肿瘤持续消退33个月，随后复发。为了更好地了解这些药物是针对一个统一的细胞表型还是多个亚群，我们对切除组织进行了额外的循环免疫染色分析，以揭示肿瘤细胞之间不同水平的信号活性。

少突胶质瘤

　　结果

　　患者为10岁女性，最初表现为左侧乏力和麻木，后来发现右侧额颞叶周围有大面积浸润性肿块，引起肿块效应。病变活检显示间变性少突胶质细胞瘤(WHO分级III)， IDH野生型，1p/19q共缺失阴性。组织学切片显示浸润性肿瘤由核呈圆形至卵圆形的细胞和核周围晕组成，在血管周围形成次级结构和神经周围卫星增生。有丝分裂频繁(10/10高倍场[HPF])。未见微血管增生或坏死。肿瘤细胞对胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和S100B免疫反应。FoundationOne检测发现了表皮生长因子受体(EGFR [R222C])、F-box/WD重复包含蛋白7 (FBXW7)的突变，以及KRAS、bcc和TERT的突变。F-box/WD重复包含蛋白7是SCF复合体中的一员，可使细胞对雷帕霉素敏感。突变图谱，提示星形细胞谱系，与先前报道的儿童间变性少突胶质细胞瘤病例相似。本文发现的特异性EGFR突变在低级别星形细胞瘤的研究中很少见(一个肿瘤，n = 46)，但在原发和复发的高级别胶质瘤中经常有报道(n = 16)肿瘤内异质性在复发的少突胶质细胞瘤中有很好的描述，特别是包括TERT启动子突变(n = 12)虽然在高级别胶质瘤中有FBXW7突变的报道(n = 1000)，但有5篇发表的儿童脑肿瘤中EGFR和FBXW7同时突变的报道未被发现。目前还不清楚这里报道的突变和肿瘤类型的特定组合有多常见，因为基因图谱已经在相对较少的低级别儿科肿瘤中完成。

　　患者最初接受标准治疗，即向颞叶进行50 Gy的颅脑放射治疗，并在放射期间增加到60 Gy，同时使用替莫唑胺。放疗后的磁共振成像(MRI)显示进展，患者开始维持替莫唑胺、贝伐单抗和伊立替康。7个月后，肿瘤进一步恶化，患者改用丙卡嗪、洛莫司汀和长春新碱治疗。4个月后，患者扫描显示病情进一步恶化。基于FoundationOne对19例低级别胶质瘤患者的测序和安全性研究结果，6患者开始服用EGFR抑制剂erlotinib (65 mg/m2/d PO)和雷帕霉素(mTOR)抑制剂的机制靶点，雷帕霉素0.8 mg/m2/剂量，每日两次。波谷维持在10 - 15 ng/mL之间。患者反应迅速，肿瘤消退。患者持续反应33个月(诊断后48个月)，血细胞计数良好，无中性粒细胞减少或需要输血。她偶尔有轻度间歇性皮疹，但很快成为类固醇独立，并通过频繁治疗，身体功能改善。在51个月的扫描，尽管正在进行治疗，肿瘤显示生长。重复活检和分子检测未检测到EGFR [R222C]突变，但重新检测到KRAS和FBXW7突变。基于这些突变，治疗从厄洛替尼改为曲美替尼，一种丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂，剂量为0.0125 mg/kg/日，继续使用雷帕霉素。由于延迟获得保险批准，患者在开始联合治疗前单独使用雷帕霉素8周。

　　患者很快开始表现出毒性增加，出现严重皮疹、疲劳、严重腹泻和脱水，导致四人入院。开始新方案2个月后，影像学进展出现，但在曲替尼剂量增加到0.025 mg/kg/剂量后稳定了4个月。然而，她的神经状况开始下降，并开始发作。患者随后出现肠穿孔，需要停药。她的肿瘤在化疗期间进展，患者在最初的肿瘤表现后62个月去世。

　　总结

　　该患者对基于基因组数据选择的靶向治疗的显著反应提示了未来类似情况下可能的治疗策略。由于EGFR、KRAS和mTOR可能与相似且重叠的下游信号分子发生相互作用，关键问题是联合使用的药物是针对相同的细胞群，还是对下游信号活性不同的细胞亚群产生重叠作用。

　　免疫荧光分析表明，每种治疗的目标重叠，但不是患者肿瘤内相同的细胞亚群。未来的发现研究应着眼于进一步分析如何使用单细胞方法识别潜在的复发驱动或耐药群体。另外，哪些靶向组合是可耐受的也是重要的研究方向，比如厄洛替尼与雷帕霉素联合耐受较好，而曲替尼与雷帕霉素联合毒性增加。

　　相关参考资料来源：Doi：10.1002/pbc.28750