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非编码RNA及其在神经胶质瘤中的作用的新见解

编辑:INC|发布时间:2020-12-07 15:37|点击次数:
胶质瘤是常见的原发性颅内癌类型之一,其恶性等级为I-IV和组织学亚型不等,包括星形细胞瘤,多形性胶质母细胞瘤(GBM),少突胶质细胞瘤和混合肿瘤...

  LncRNAs组成各种各样的RNA转录的大小大于200核苷酸(nt)缺乏重要的蛋白质编码能力,通常用5 m7G帽和3聚(a)在背面,与mrna的结构相似,但比mrna的修复和动态,这表明这些分子具有不同的生物作用。lncrna最初参与了胚胎发生期间X染色体失活的表观遗传调控。近年来,人们对识别lncrna并了解其在顺式(调控邻近基因)和反式(调控远方基因)中从基因表达到蛋白翻译和稳定性等几乎所有方面的调控功能的兴趣越来越大。根据lncrna在广泛生物学过程中的重要作用,lncrna参与了包括胶质瘤在内的恶性肿瘤的发生和进展,如stemness、增殖、血管生成和耐药。此外,临床胶质瘤标本中异常的lncRNA表达谱与恶性分级和组织学分化相关,这对胶质瘤亚分类的诊断和预后具有重要的临床意义。此外,lncrna在细胞间传播,参与细胞间通讯,维持微环境稳态或介导肿瘤转移。本文就lncrna在分子水平上的作用及其在胶质瘤研究和治疗中的应用进行综述。

神经胶质瘤

  针对肿瘤特异性lncRNA异常的治疗方法由于lncRNA网络的调控可介导恶性肿瘤的抗增殖作用并触发治疗效果,因此利用小干扰rna (small interfering rna, siRNAs)靶向肿瘤特异性lncRNA异常可能是一种有效的策略。许多表观遗传抑制剂目前用于临床试验。例如,在胶质母细胞瘤中,bromodomain和地外(BET)结构域蛋白降低了几种致癌基因的水平,包括lncRNA HOTAIR,而使用BET抑制剂可以恢复致癌lncRNA引起的恶性程度。反义寡核苷酸(ASOs)可以通过诱导RNase h依赖性降解或阻断lncRNA活性来纠正异常的lncRNA网络。例如,以lncRNA TUG1为靶点的ASOs静脉注射联合给药系统可诱导胶质瘤干细胞分化,有效抑制体内肿瘤生长。此外,ASOs的化学修饰,如在5端和3端加入2 -甲基和锁定核酸,可以保护ASOs不被降解,并保持足够的浓度。一项临床前研究表明,在乳腺癌小鼠模型中使用靶向MALAT1的改良ASOs可促进囊性分化并降低肿瘤生长。为了使抗ncrna治疗在肿瘤微环境中更稳定的热稳定性,需要对与中性肽主链结合的特定核酸(称为肽核酸(PNAs))进行修饰,以在体内应用。基于pnas的策略阻断lncRNA HOTAIR与EZH2相互作用的能力,进而降低HOTAIR-EZH2活性,抑制卵巢癌和乳腺癌细胞的侵袭,这可能适用于其他实体肿瘤,如胶质瘤。随着对lncRNA结合结构域的更好理解,使用小分子抑制剂来破坏lncRNA与其结合位点(特别是染色质修饰复合物)的相互作用是一种替代策略,这已在miRNAs中得到证实。然而,考虑到一些lncrna的长度,广泛的二级结构可能会限制小分子抑制剂进入目标lncrna的关键部分,这再次强调了lncrna结构定位的重要性。

  目前,已有数万个已被识别的lncrna与癌症中基因调控失衡和异常的生物学过程相关,其中许多lncrna在胶质瘤恶性肿瘤的发生发展中发挥着不可或缺的作用,包括stemness、增殖、血管生成和耐药等。然而,只有少数功能lncRNAs机制已经研究的很透彻,和最近的一些见解lncRNAs识别在其他疾病和癌症,如分子编码肿瘤micropeptides,活动或蛋白质的构象变化和肿瘤微环境的调节体内平衡,在神经胶质瘤发病机理尚未清楚。大多数关于胶质瘤相关lncrna的研究主要集中在ceRNA调控网络上;因此,迫切需要阐明lncrna在胶质瘤中作用的详细机制。另外,lncRNA在胶质瘤中的表达是否存在失调和异常,其机制尚不清楚。由于lncrna主要通过与其他生物分子的相互作用来发挥其功能,因此相互作用域的二级结构尤为重要,我们预计进一步的研究将聚焦于解决lncrna结合基序,从而为该病的防治提供新的基于rna的靶点。基于lncrna的治疗策略目前由于药物稳定性和细胞内摄取相对较差,在体内应用有限。外泌体传递系统可以通过保持完整性大大提高其生物利用度,而针对特定脑组织的配体依赖外泌体膜工程也引起了人们的兴趣,使治疗更加有效和靶向特异性。

  参考文献:doi号:> 10.1186 / s12943-018-0812-2

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