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多重免疫荧光揭示颅咽管瘤中潜在的PD-1 / PD-L1途径漏洞

编辑:INC|发布时间:2020-12-22 15:32|点击次数:
颅咽管瘤(CPs)是罕见的颅内良性肿瘤,位于蝶鞍/鞍旁区域,临床上具有挑战性。B7-H3是在许多恶性肿瘤中高表达的免疫检查点分子...

  颅咽管瘤与高发病率相关,常因治疗而加重,并经常复发。BRAF V600E突变型颅咽管瘤(PCP)患者治疗效果显著的病例报告,促使BRAF/MEK抑制剂在这些肿瘤中进行测试,目前正处于ii期临床试验;然而,对于造釉瘤性颅咽管瘤(ACP)尚无有效的靶向治疗方法。在多种癌症中,PD-L1表达的升高与PD-1/PD-L1抑制的治疗反应性相关,但针对该通路在颅咽管瘤中的可行性尚未探讨。我们发现PD-L1在所有ACP和PCP切片中均有显著表达。ACP也表现出肿瘤细胞固有的PD-1表达,同时推测的茎样人群中下游MAPK和mTOR信号水平升高。肿瘤细胞固有的PD-1表达此前仅在黑色素瘤中被报道过,在黑色素瘤中PD-1促进肿瘤细胞生长。我们的研究结果表明,PD-1/PD-L1抑制剂可能有利于ACP和PCP患者的多种机制。

颅咽管瘤

  两种类型的颅咽管瘤-釉质瘤(ACP)和乳头状(PCP) -目前基于综合的遗传学和组织学分析被确认。大多数ACP存在CTNNB1反复激活突变,该基因编码-连环蛋白,而几乎所有PCP都存在BRAF V600E反复突变。ACP和PCP也表现出不同的DNA甲基化和基因表达模式,进一步表明它们是不同的实体。手术切除是颅咽管瘤的一线治疗方法,但由于这些肿瘤位于鞍/鞍上,且靠近重要的神经和内分泌结构,手术切除难度较大。因此,虽然全切除限制了复发的风险,但辅助放疗辅助的次全切除常被用于减少发病。在有残余肿瘤的情况下,囊性成分的扩张可能会成问题,可能需要频繁抽吸、分流或重复手术切除。颅咽管瘤与显著的发病率相关,包括全垂体功能减退、尿崩症、严重肥胖、认知障碍、个性改变、儿童生长发育迟缓和性成熟迟缓。这些问题往往需要终生的管理。针对顽固性疾病的新治疗策略,避免对复发或次完全切除的肿瘤使用放疗,或最终避免手术和放疗,可以降低与ACP和PCP相关的严重发病率。肿瘤逃避免疫监测的多种机制。其中一种机制涉及程序性死亡配体1 (PD-L1)水平的升高,它是外周免疫耐受的中介物质,可能由肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞表达。通过竞争性抗体抑制来抑制PD-1/PD-L1免疫检查点信号在多种癌症中已显示出显著的疗效,特别是当肿瘤浸润淋巴细胞大量存在时,这类药物经食品和药物管理局(FDA)批准可用于多种指标。颅咽管瘤常表现出明显的炎性浸润,但其免疫微环境的研究尚未深入,PD-L1和PD-1等免疫检查点蛋白的表达尚未明确。ACP包囊液中大量免疫调节细胞因子水平的显著升高进一步表明了免疫微环境在ACP中的重要性。此外,用BRAF/MEK抑制剂治疗的PCP发生了严重的炎症浸润,与肿瘤体积的显著减少相关。在本研究中,我们试图更好地了解ACP和PCP中的免疫微环境,表征PD-L1和PD-1的表达,探索在患者中靶向PD-1/PD-L1通路的可行性。

  虽然ACP和PCP是罕见的肿瘤,具有良好的长期生存率,但在目前的治疗策略下,它们往往导致严重的发病率。因此,迫切需要新的治疗方法。我们的工作确定了颅咽管瘤可能易受PD-1/PD-L1免疫检查点封锁的至少三种潜在方式。首先,ACP和PCP在相当比例的肿瘤细胞中一致表达PD-L1,在每个亚型中表达的空间分布都不同。其次,ACP显示肿瘤细胞内在的PD-1表达在假定的干细胞样生态位中,也显示了活跃的MAPK和pS6信号通路的证据。这些发现与最近在黑色素瘤模型系统中描述的相似,肿瘤细胞固有的PD-1通路活性促进肿瘤生长。最后,ACP和PCP均含有大量表达PD-L1的免疫细胞,以及大量CD8+ T细胞。

  阻断PD-1/PD-L1的药物通常耐受良好,不良事件比传统化疗更少。在ACP中用PD-1/PD-L1抑制剂靶向囊内膜上皮可能引起医源性囊肿破裂的担忧,然而,这不是博莱霉素、放射性核素或干扰素治疗囊内后的常见并发症。PD-L1配体在两种组织学亚型的原发和复发性颅咽管瘤中均有一致的生理相关表达,以及PD-1/PD-L1靶向治疗的典型副作用支持临床探索这种治疗选择的可行性。考虑到自身免疫事件的风险,我们预计这些疗法的初始测试将最适合于有症状的不易接受放疗或手术的顽固性疾病患者。PD-1/PD-L1抑制剂可能成为系统性治疗复发性颅咽管瘤患者的一种有吸引力的新途径,也可能在诊断为这些高度病态和具有临床挑战性肿瘤的更广泛队列患者中避免放疗和手术的长期风险。

  参考文献:Doi:10.1093 / neuonc / noy035

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