曲美替尼治疗进展性儿童低级别胶质瘤：毛细胞星形细胞瘤

　　原发性脑肿瘤是儿童癌症相关死亡和发病的主要原因。毛细胞星形细胞瘤(Pilocytic astrocytomas, PAs)是世界卫生组织(WHO) I级肿瘤，是儿童主要的组织学亚型，也是最常见的中枢神经系统肿瘤，占所有儿童脑肿瘤的23%。虽然小脑PAs通常易于完成手术切除，但其他解剖上不易接近的部位，包括视神经通路、丘脑和脑干，有持续发展的趋势，通常需要辅助治疗来控制肿瘤。因此，这些肿瘤的功能预后较差，有相当一部分患者出现肿瘤复发。可用的治疗包括硫鸟嘌呤、丙卡嗪、CCNU、长春新碱(TPCV)、卡铂/长春新碱(carbo/VCR)、长春新碱(VBL)，或最近的VBL/贝伐珠单抗。二线化疗方案的应答率通常不超过40%。放射治疗会对发育中的大脑和血管系统造成永久性损伤(中风，Moya Moya)，并已被证明会导致其他严重的终身神经发育缺陷。

　　我们和其他人能够描述丝裂原激活蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MAPK/ERK)通路作为毛细胞星形细胞瘤发生的关键中介。这是迄今为止最常见的遗传事件，约70% - 80%的儿童毛细胞星形细胞瘤在7q34位点显示串联重复，与致癌的BRAF融合基因的形成相关。在大约15%的毛细胞星形细胞瘤中，发现了其他影响MAPK通路的体细胞遗传异常，表明该通路在毛细胞星形细胞瘤肿瘤发生中起着中心作用。事实上，大约7%的毛细胞星形细胞瘤中已发现KRAS激活突变，BRAF V600E激活突变也发现了类似的发病率。由于大多数毛细胞星形细胞瘤的MAPK/ ERK通路上调，靶向治疗和特异性BRAF和MEK抑制剂的使用现在为未完全切除毛细胞星形细胞瘤的患者提供了有趣的治疗方法。虽然有越来越多的证据表明MEK抑制剂在NF1环境下的有效性，但描述这些抑制剂在散发性毛细胞星形细胞瘤中的使用的数据有限。在这里，我们描述了6例进行性散发性毛细胞星形细胞瘤和严重功能缺陷的患者，他们接受了MEK抑制剂曲美替尼的治疗，本文主要介绍其中一则病例。

　　患者治疗故事

　　一个1岁女孩眼球震颤，被诊断为视神经胶质瘤。她接受了3个连续化疗方案，包括VCR/carbo、每周VBL和替莫唑胺(TMZ)，但在每次治疗中均有进展。在7岁时，她接受了肿瘤部分切除，没有术后并发症。根据一年后的肿瘤进展，她接受了8个周期的TPCV治疗，初期稳定，随后肿瘤进展，囊肿主要扩大。她接受了第二次切除，并发左大脑中动脉中风继发于血管痉挛。不久之后，肿瘤的囊性部分明显进展并进一步影响视力。由于她过去的病史，排除了另一种手术干预，由于进一步的血管病变和认知能力下降的风险，放射治疗被推迟。

　　发现肿瘤有KIAA1549-BRAF融合。她开始服用曲替尼0.5 mg (0.011 mg/kg/天)。她在治疗开始时才11岁。治疗17周后的MRI显示囊性成分和实性成分(MR)的大小显著下降(图1)。视力改善，视野恢复到囊肿扩大前的标记。治疗耐受性良好，仅出现轻度面部皮疹和腹泻(I级)。随后的磁共振成像显示病情稳定(STD)，实体肿瘤和两个囊性成分的大小缓慢减小。治疗16 m后，为了坚持治疗剂量，曲替尼增加到1 mg (0.022 mg/kg/天)，没有任何额外的毒性。治疗20米后怀疑右眼色素性视网膜炎停止治疗。6周后，由专业眼科医生进行的第二次评估驳斥了色素性视网膜炎的诊断，但基于稳定的成像、改善的视力和稳定的视野，没有恢复治疗。她最后一次核磁共振检查没有进展迹象。

图1。 MRI矢状位T1+钆(a)和(b)，轴位T2 Flair (c)和(d)。术前使用曲美替尼(a)和(c)。曲美替尼治疗后(b)和(d)实体肿瘤成分轻微反应和囊肿部分反应

　　总结

　　在我们的研究中，所有患者视力稳定，尽管大多数患者有放射反应，但仍有1例患者视力和视野略有改善(即文中特地提及的患者)。基于长期的疾病和严重的视神经萎缩，视力功能的改善不足是意料之外的。目前尚不清楚是否在视神经萎缩发作前开始治疗可以导致视力改善。

　　根据我们的经验，接受曲美替尼治疗的患者在治疗期间的生活质量非常好。这是一种口服治疗，每天一次，减少静脉注射和医院就诊次数。一旦开始治疗且耐受良好，患者每月来接受一次评估。所有孩子都能重返校园，参加体育活动和社会活动，恢复接近正常的生活。即使有4名患者仍在接受治疗，使用曲米替尼的反应率也很有希望，我们无法预测他们的长期结果，特别是在停止治疗后。事实上，在MEK抑制剂停止后，大多数接受司美替尼I期试验的患者都取得了进展。此外，最佳的治疗时间仍然未知，但大多数患者可能需要至少1800万人次的治疗。事实上，与BRAF突变不同的是，当使用特定的抑制剂时，治疗效果几乎是立即的，毛细胞星形细胞瘤对MEK抑制的反应与MAPK通路的其他改变是延迟的，并且主要在几个月后观察到

　　总之，我们的数据显示，在MAPK通路的分子改变的毛细胞星形细胞瘤中使用曲美替尼类似于司美替尼有很好的效果。使用这种抑制剂的临床试验是有根据的，一些已经在进行中，以更好地评估肿瘤反应、临床演变和更好地描述使用MEK抑制剂治疗儿童毛细胞星形细胞瘤的毒性。

　　相关参考资料来源：Doi：10.1007/s11060-018-2971-9

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• 更新时间：2021-05-14 09:56:11