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胶质瘤干细胞的肿瘤微环境

编辑:INC|发布时间:2021-11-05 13:27
胶质瘤干细胞的肿瘤微环境,胶质瘤干细胞的特征维持和功能发挥与其所处的壁龛微环境密切相关。胶质瘤干细胞并不仅仅是生存在壁龛中那么简单,而是参与到壁龛微环境的构建、稳...

  胶质瘤干细胞的肿瘤微环境,胶质瘤干细胞的特征维持和功能发挥与其所处的壁龛微环境密切相关。胶质瘤干细胞并不仅仅是生存在壁龛中那么简单,而是参与到壁龛微环境的构建、稳态和重塑中,和壁龛微环境进行相互作用。一般来说,壁龛微环境可以分为两种:缺氧微壁龛和血管周围微壁龛。

胶质瘤干细胞的肿瘤微环境

  在缺氧微壁龛中,缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)-1α和HIF-2α对胶质瘤干细胞的干性特征的维持起重要作用。HIF-1α、HIF-2α能促进细胞自我更新相关基因的表达,抑制细胞分化,与Notch、c-myc等通路相互影响来维持胶质瘤干细胞的干性特征。当敲除HIF-1α、HIF-2α基因后,胶质瘤干细胞的自我更新能力受到抑制。当细胞长期受到缺氧诱导后,细胞能够向“干细胞样”特征的细胞表型转变,同时伴随着Oct4、Nanog、Sox2等细胞干性转化相关靶标的上调。

  缺氧介导的胶质瘤干细胞的干性维持依赖与PI3K/Akt、ERK1/2及Notch信号通路。缺氧能够增强胶质瘤干细胞的Notch信号通路活性,而阻断Notch通路可以减少胶质瘤干细胞的比例,诱导胶质瘤干细胞凋亡,减弱胶质瘤干细胞的相关靶标(如Nestin、CD133、Bmi),同时伴随着p-Akt、p-STAT3 的减少。Gustafsson等发现,HIF-1α能够与Notch胞内段结合,增强Notch通路活性,从而在缺氧条件下维持肿瘤干细胞的干性特征。除了缺氧微壁龛,越来越多的研究表明,胶质瘤干细胞居住在一个血管周微壁龛中,这种围绕血管形成的微环境能维持肿瘤干细胞的干性表型。Calabrese等发现,血管内皮细胞与那些具备自我更新能力的脑肿瘤细胞在位置上更靠近,同时能够帮助这些细胞维持“干细胞样”特征。在大鼠原位种植脑肿瘤模型中,增加内皮细胞和微血管的数量能够相应地增多具备自我更新能力的Nestin+/CD133+细胞;相反地,如果阻断肿瘤微血管生成和减少内皮细胞数量,Nestin+/CD133+细胞数量将减少,伴随肿瘤生长的阻滞。

  有研究表明Notch通路在微血管壁龛维持脑肿瘤干细胞“干性”特征中发挥重要作用。胶质瘤干细胞和血管周微壁龛相互影响、相辅相成,肿瘤干细胞能够重塑血管周围的微壁龛。首先,胶质瘤干细胞分泌的细胞因子能加速血管内皮细胞的增殖,促进肿瘤微血管的生长。

  其次,胶质瘤干细胞能趋化血管内皮的前体细胞聚集到以干细胞为核心的肿瘤壁龛周围,促进这些前体细胞分化成为内皮细胞从而形成微血管。最后,部分胶质瘤干细胞自身也具有分化为内皮细胞的潜能。以前,缺氧微壁龛和血管周微壁龛常常被认为是两种独立的肿瘤微环境,但是近年来越来越多的研究表明,这两种肿瘤微环境之间存在密不可分的关系,彼此交互作用。有研究发现,缺氧刺激能够诱导胶质瘤干细胞向内皮样细胞转化,从而促进肿瘤周血管生成。胶质瘤干细胞在缺氧微壁龛和血管周微壁龛中有着相似的靶标基因表达。

  有一种观点认为,存在于不同肿瘤微环境中的胶质瘤干细胞,代表着肿瘤发生发展的不同阶段。在缺氧微环境中,胶质瘤干细胞去分化、获得并维持干性表型;当缺氧达到一定程度后,胶质瘤干细胞开始诱导微血管生成。同时,缺氧微环境可诱导上皮-间质转化过程,使胶质瘤干细胞具备较强的迁移和侵袭能力。胶质瘤干细胞迁移到血管丰富的位置,这里适宜的微环境又提供给胶质瘤干细胞维持其干性表型的条件。

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