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lncRNA在胶质瘤中的作用机制

编辑:INC|发布时间:2021-11-09 14:41
1调控信号转导通路 信号转导通路的异常激活或失活,可改变细胞内的某些代谢过程,或改变细胞的生长速度、迁移等生物学行为。而在胶质瘤中,lncRNA可通过调控信号转导通路,从而...

  1调控信号转导通路

  信号转导通路的异常激活或失活,可改变细胞内的某些代谢过程,或改变细胞的生长速度、迁移等生物学行为。而在胶质瘤中,lncRNA可通过调控信号转导通路,从而影响胶质瘤细胞的形成、增殖、侵袭和凋亡过程。例如,结直肠肿瘤差异表达(colorectal neoplasia differentially expressed,CRNDE)基因在胶质瘤中表达升高,可通过促进哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路的下游作用位点P70S6K的磷酸化,使mTOR信号通路持续激活,促进胶质瘤细胞的生长并抑制细胞凋亡,发挥致癌基因的作用。

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  此外,miR-93表达在胶质瘤细胞中显著升高,可通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol3kinase/proteinkinaseB,PI3K/AKT)信号通路可促进胶质瘤细胞的生长,但是母系表达基因3(maternally expressed gene 3,MEG3)可抑制miR-93的表达,减少AKT的细胞膜迁移,从而抑制PI3K/AKT信号通路,进而抑制胶质瘤细胞的生长和诱导细胞的凋亡,最终发挥抑癌的作用。

  2形成海绵吸附效应

  部分lncRNA具有与miRNA相结合的位点,可与miRNA靶基因竞争结合miRNA,进而调控miRNA及miRNA的靶基因的表达,这些lncRNA称为miRNA海绵,也被称为竞争性内源性RNA(competing endogenous RNA,ceRNA),这种调控方式被称为海绵吸附效应。例如,同源异形框转录反义基因RNA(hox transcript antisense intergenic RNA,HOTAIR)、miR-15b、抑癌基因p53三者可形成一个调节环,影响着胶质瘤细胞的生长。

  miR-15b不仅能直接抑制HOTAIR在胶质瘤细胞中的表达,且能通过促进p53的表达进而抑制HOTAIR,抑制胶质瘤的形成,而HOTAIR可作为miR-15b的ceRNA,抑制miR-15b的表达,进而抑制p53基因的表达来促进胶质瘤细胞的增殖及侵袭性,发挥致癌基因的作用。

  3调节胶质瘤干细胞的特性

  胶质瘤干细胞是具有自我更新能力的肿瘤细胞亚群,已被证实与胶质瘤复发和较差的预后密切相关。lncRNA的表达在胶质瘤形成的不同阶段呈动态性变化,具有调节胶质瘤干细胞特性的潜在作用,如TUG1基因可通过调控Notch信号旁路在胶质瘤细胞中的表达来调节胶质瘤干细胞特性和胶质瘤细胞的形成、增殖、迁移,当TUG1基因被敲除时,胶质瘤细胞的生长速度明显减慢。

  另外,肺腺癌转移相关转录子1(metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1)可与miR-129相结合,降低miR-129的表达,进而提高miR-129的靶基因SOX2的表达,促进胶质瘤干细胞的移动和增殖能力。

  4调控缺氧反应及血管生成

  缺氧反应和血管生成与胶质瘤的复发、对化疗及放疗的免疫耐受密切相关。当胶质瘤细胞处于缺氧状态时,血管生成可迅速为肿瘤细胞提供氧气及营养,从而有效地降低胶质瘤细胞的死亡,在这一过程中,部分lncRNA存在异常的表达。当U87和Glio6胶质瘤细胞均处于缺氧状态时,多种lncRNA出现表达变化。在U87细胞中,8种lncRNA表达有变化,而在Glio6细胞中,10种lncRNA有不同的表达,其中,miR-210hg和MALAT1最为显著,表达均显著上升。

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