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高级胶质瘤初期内科治疗现状。

编辑:INC|发布时间:2021-11-09 15:12
高级胶质瘤初期内科治疗现状。最大范围安全切除肿瘤的手术治疗是胶质瘤的首选。然而,由于高级胶质瘤的侵袭性生长,生物意义上很难完全切除。放疗是高级胶质瘤术后不可缺少的...

  高级胶质瘤初期内科治疗现状。最大范围安全切除肿瘤的手术治疗是胶质瘤的首选。然而,由于高级胶质瘤的侵袭性生长,生物意义上很难完全切除。放疗是高级胶质瘤术后不可缺少的辅助治疗方法,能明显改善高级胶质瘤患者术后生存。另一方面,术后化疗可以进一步杀死残留的肿瘤细胞,已经成为高级胶质瘤的重要治疗方法之一。Stupp等国际三期多中心临床试验EORTC/NCIC确立了放疗联合替莫唑胺(temozolomide、TMZ)化疗在GBM术后辅助治疗中的金标准地位。结果表明,TMZ同步放疗后继TMZ化疗(STUPP方案)显著延长了患者无病进展的生存期(6.9vs.5.0个月,P-0.001)和中位生存期(14.6vs.12.1个月,P-0.001)。

高级胶质瘤初期内科治疗现状。

  该研究的长期随访结果表明,TMZ联合放疗组可以将GBM患者的5年生存率从2%提高到10%。虽然TMZ治疗胶质瘤的疗效普遍优于以往的化疗药物,但由于中枢神经系统血脑屏障的存在和肿瘤本身诱导的耐药性,部分患者在使用TMZ后受益仍然有限,因此进一步筛选优势人群,实现个性化、精确化治疗尤为重要。

  近年来,随着基因组测序技术的快速发展,胶质瘤的发生。与生物学分子标志物及其信号通路相关的研究取得了实质性进展。继异柠檬酸脱氢酶(isocitratehydrogenase,IDH)突变状态被研究证实与GBM患者预后有关后,许多研究发现染色体1p/19q联合缺失。O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(O6-methylguanine-DNAmethyltransferase,MGMT)启动子区甲基化.表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactoreptor、EGFR)扩展和EGFRⅲ型突变体(EGFRvariantⅲ、EGFRvⅲ)重新排列.磷酸酶和张力蛋白样同源物(phosphataseandtensinhomogydeletedonchromosomometen、PTEN)基因突变等分子表型在胶质瘤的预后和治疗预测中发挥了重要作用。

  2016年WHO发布的第四版《中枢神经系统肿瘤分类标准》首次在组织学分型的基础上增加了分子病理诊断,构建了分子时代中枢神经系统肿瘤诊断的新理念,对指导精确诊断和治疗具有重要意义。研究证实,MGMT启动子甲基化不仅是GBM的重要预后因素,也是GBM患者对烷化剂治疗敏感性的重要预测因素。MGMT启动子甲基化后,可以减少MGMT蛋白的表达,从而提高患者对TMZ等烷化剂治疗的反应。

  在EORTC/NCIC试验中,Hegi等患者进行了回顾性分析,结果表明,与单纯放疗组相比,TMZ联合放疗组可使2年生存率提高1倍(46%vs.23%),中位生存期明显延长(21.7vs.15.3个月);而对于没有MGMT甲基化的GBM患者,TMZ联合放疗与单纯放疗相比,并没有明显改善患者的生存,两者的中位生存期分别为12.7个月和11.8个月,差异没有统计意义。

  为了进一步使MGMT甲基化GBM尽可能受益于烷化剂,对TMZ联合放疗标准方案和TMZ加洛莫司汀双药联合放疗方案在MGMT甲基化GBM术后患者中的疗效进行了探索。结果表明,双药联合放疗组的总生存期比TMZ联合放疗组延长(48.1vs.31.4个月),但没有进展的生存期没有延长(两组均为16.7个月)。尽管试验规模较小,但为MGMT甲基化GBM实现个体化精确治疗提供了新的思路,提示年龄较小.一般情况良好的病人可从TMZ加洛莫司汀双药联合放疗中获益最大。

  目前,无论MGMT状态如何,美国国家综合癌症网(NationalComprehensiveCancerNetwork、NCCN)指南建议Karnofsky体能状况评分为60分,年龄为70岁的患者,放疗同步和辅助TMZ是GBM患者术后的首选,年龄>70岁的患者可以单独使用TMZ进行辅助治疗。与此同时,研究发现,间变性少突胶质细胞瘤患者的预后与1p/19q联合缺失有关,1p/19q联合缺失的间变性少突胶质细胞瘤患者的临床预后明显好于非1p/19q缺失患者。

  一项大型三期临床试验比较了放疗后联合PCV(甲基苄肼.洛莫司汀.长春新碱)化疗和单纯放疗在间变性少突胶质细胞瘤患者中的疗效,共计368例。放疗联合PCV化疗组的总生存期明显长于单纯放疗组(42.3vs.30.6个月),80例1p/19q联合缺失患者的预后明显优于非1p/19q联合缺失患者。

  在此基础上,NCCN指南将放疗联合PCV化疗方案推向1p/19q联合缺失间变性少突胶质瘤的一线治疗方案。对于非1p/19q联合缺失的间变性胶质瘤患者,我们更倾向于选择放疗联合TMZ化疗,而不是PCV化疗。该选择主要基于CATNON研究结果和EORTC26951.RTOG9402研究的亚组分析结果。CATNON研究的中期结果表明,放疗后辅助TMZ治疗明显改善了间变性胶质瘤患者的生存。同时,EORTC26951.RTOG9402研究的亚组分析结果证明,PCV和放疗联合缺失的间变性胶质瘤患者的优势减弱或消失。

  目前还没有公布放疗联合PVC化疗和放疗联合TMZ在间变性胶质瘤中头对头比较的研究结果。CODEL(NCT00887146)正在进行/19q联合缺失的间变性胶质瘤中比较放疗联合PCV化疗和放疗联合TMZ化疗疗效的临床研究。由于TMZ易于给药,患者耐受性更好,1p/19q缺失的间变性胶质瘤患者也可考虑放疗、同步或辅助TMZ化疗

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