小儿胶质瘤：诊断、生物学和临床管理-INC国际神经外科医生集团

　　胶质瘤是儿童和青少年中非常常见的中枢神经系统肿瘤，它们有着极其广泛的临床表现。大多数小儿胶质瘤表现为良性、生长缓慢的病变，被WHO 中枢神经系统肿瘤分类分为 I级或 II 级。这些儿科低级别胶质瘤 (LGG) 与IDH有着根本的不同——发生在成人中的突变 LGG，因为它们很少发生恶性转化，并且在当前的治疗策略下显示出极好的总体存活率。然而，很大一部分胶质瘤在短时间内迅速发展，因此被归类为 WHO III 级或 IV 级高级别神经胶质瘤 (HGGs)。

　　尽管做出了所有治疗努力，但它们在很大程度上仍然无法治愈，极具攻击性的形式在几个月内就会致命。因此，神经外科医生、儿科肿瘤学家和放射治疗师旨在改善儿科胶质瘤患者的护理，包括提高生活质量和预防通常是慢性但很少危及生命的疾病 (LGG) 的长期后遗症，到在几乎普遍致命的环境 (HGG) 中发现有效的治疗方案，以延长患者的生存期。

　　过去十年在了解小儿胶质瘤的分子生物学方面取得了前所未有的进展，为实现这两个目标燃起了希望。全球范围内的大规模合作研究已对不同年龄、级别和组织学的胶质瘤基因组和表观基因组变化进行了编目。这些研究揭示了以不同分子、病理和临床特征的生物亚组，与患者管理具有明确的相关性。在这篇综述中，我们总结了一些标志性发现，这些发现扩展了我们在小儿低级别胶质瘤和高级别胶质瘤方面的知识，解释了它们在肿瘤生物学中的作用，并传达了我们目前关于如何将这些发现转化为新的治疗方法的概念。

小儿胶质瘤诊断

　　儿童低级别胶质瘤 (LGG) 或神经胶质瘤（WHO 1级或2级）是高度异质性的实体集合，占所有儿童中枢神经系统肿瘤的 25% 至 30%。它们大致与恶性神经胶质瘤和胚胎肿瘤的总和一样普遍。比较常见的单一实体是毛细胞星形细胞瘤（PA> 15% ）的肿瘤在 0 至 19 岁的患者中、神经节胶质瘤、胚胎发育不良神经上皮肿瘤 (DNET) 和弥漫性神经胶质瘤，每一种都占显着的少数。一些额外的子集非常罕见，以至于现在才开始被描述。重叠形态（例如，DNET 的变体、诱捕的肿瘤性神经节细胞和类似于高级别肿瘤的微血管肿瘤）可能构成诊断挑战。此外，发育中的中枢神经系统肿瘤自然增殖潜力可能会使恶性肿瘤的评估复杂化，这意味着略微增加的有丝分裂指数或 Ki-67 免疫染色不会自动排除良性过程。

　　与成人低级别胶质瘤形成鲜明对比的是，IDH突变在儿童中几乎不存在，并且在儿科 LGG 中恶性进展极为罕见。结果通常很好，5年总生存率约为 95%（参见Stokland等人）。因此，特别是对于不适合大体切除的肿瘤，LGGs 往往成为一种慢性疾病，受影响的儿童可能会经历长期的生活质量下降。虽然有一些报道的预后指标（例如，Stokland 等人），但我们目前对这些肿瘤复发或进展的机制知之甚少。一个例外可能是 BRAF V600E 突变体和 9p21 ( CDKN2A/B)-缺失的肿瘤（多形性黄色星形细胞瘤的标志性病变2），这可能显示出增加的进展倾向和更差的结果。

　　同样与大多数成人神经胶质瘤相比，相当一部分儿科 LGG 可与遗传成分有关。例如，室管膜下巨细胞星形细胞瘤与TSC1或TSC2 的种系突变密切相关，在多达 20% 的结节性硬化症患者中发生。类似比例的 I 型神经纤维瘤病 (NF1) 患者在生命的第一个十年发展为毛细胞型星形细胞瘤，通常发生在视神经通路中。第二种 RAS 病（Noonan 综合征）与毛细胞星形细胞瘤之间也存在联系。这种综合征通常是PTPN11种系突变的结果，最近发现它在 PA 的一个子集中与FGFR1一起发生体细胞突变。

　　当前低级别胶质瘤 LGG 治疗的主要方法是手术切除，在可能完全切除的情况下可能是治愈性的。然而，在可以进行次全切除（或不切除）的区域，进展或复发的可能性很大。在这里，通常给予长春新碱加卡铂或长春碱单药治疗方案的化疗。值得注意的是，成人弥漫性神经胶质瘤的首选治疗方法替莫唑胺并不优于儿科 LGG 的标准治疗方法。尽管目前的化疗与良好的总体生存率相关，但长期治疗（尤其是多轮治疗）通常与显着的发病率相关。因此，需要一种更有针对性的方法来提高生活质量。

　　为了解决诸如将生物学知识转化为未来 LGG 试验规划等问题，一组科学家和临床医生最近成立了一个共识发现小组。他们的建议指出，应将功能结果，而不仅仅是生存，视为关键终点；应在辅助治疗前通过切除或活检进行分子分析，并应常规实施组织学和分子分层，以促进新的治疗研究的分配。希望有针对性的方法可以改善肿瘤控制和功能测量，减少不良反应，关注生存质量而不是绝对率。LGG 的一个成功案例是使用 mTOR 抑制剂治疗室管膜下巨细胞星形细胞瘤，这是一种安全有效的治疗方法，现已获得批准。随着对其他LGG 中激活信号通路的了解不断增加，最近已经完成或正在进行一些着眼于 MAPK 靶向治疗的早期临床试验。

　　MEK 抑制剂 (MEKi) 的初步结果似乎是有希望的，它应该阻止通路活性，而不管上游的精确改变。司美替尼和曲美替尼均已完成 II 期试验，III 期试验计划处于后期阶段。初步证据表明 NF1 相关肿瘤中的信号特别强，这与 NF1 相关丛状神经纤维瘤的最新结果一致。

　　针对 BRAF V600E 突变型药物的研究也显示出积极的结果，在达拉非尼研究中，几乎所有患者都至少看到了疾病稳定然而，在考虑使用这些 I 型 BRAF V600E 特异性抑制剂进行治疗时必须小心，因为在更常见的KIAA1549:BRAF融合的背景下，某些（如索拉非尼33）可能会表现出对肿瘤生长的矛盾刺激。34下一轮早期试验包括 II 型 RAF 抑制剂，应该克服这种激活，35和 BRAF 抑制剂/MEKi 组合（ClinicalTrials.gov标识符：NCT02124772)，而 FGFR1 和 NTRK 激酶都代表其他可能的目标。因此，尽管他们在成为标准护理之前还有很长的路要走，但有理由对个性化医疗可能对 LGG 儿童的生存率，尤其是生活质量产生的影响持乐观态度。

　　参考文献：https://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/JCO.2017.73.0242