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胶质瘤中细胞代谢的改变-可行的共同依赖靶标的新兴方向

编辑:INC|发布时间:2020-12-03 13:56|点击次数:
神经胶质瘤,细胞代谢改变是神经胶质瘤的标志。在一系列最新技术的推动下,对神经胶质瘤代谢分子机制的新见解正在迅速涌现...

  神经胶质瘤是中枢神经系统的原发性肿瘤,起源于大脑的内在组成细胞1,2。历史上,它们是根据其与分化的胶质细胞系(包括星形细胞、少突细胞和室管膜细胞)在显微镜下和免疫组织化学上的相似性进行分类的,并根据具有生物攻击性的组织学特征进行分级2。胶质母细胞瘤(GBM)是胶质瘤的最高级别。不幸的是,GBM也是成年人中最常见的胶质瘤,也是最致命的癌症之一。由于在癌症基因组图谱(TCGA)中对胶质瘤进行了深入的基因组特征描述4 8,一个整合了表型和基因组特征的精细胶质瘤分类系统已经出现9。像许多其他癌症和快速增殖细胞,神经胶质瘤细胞通常代谢葡萄糖变成乳酸,即使氧气存在(即Warburg效应),使肿瘤细胞利用单糖进行碳的合成至关重要的细胞成分,同时还能产生足够的ATP燃料细胞reactions10 11。这种代谢适应,并不总是出现在肿瘤中,只是冰山一角。胶质瘤细胞也通过多种分子机制增加细胞内脂质、氨基酸和核苷酸的存储,包括细胞外摄取、从头合成和通过多种不同途径熔解碳和氮。重要的是,这些代谢适应似乎不仅对肿瘤的基因型有反应,而且对生化微环境也有反应。许多这些代谢适应的分子基础尚不清楚。令人有些惊讶的是,正是基因组研究强化了对胶质瘤代谢的研究。最明显的信号之一来自多个独立测序efforts4 8是高频变化的生长因子信号通路(特别是在本研究能够控制代谢flux3 5、13和突变基因编码的复发异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)和IDH25, 6日,14日,组件参与三羧酸(TCA)循环。这些发现是在2008年和之后的几年里完成的,许多研究开始描述特定基因改变与不同的代谢表型之间的分子回路。癌症细胞,包括胶质瘤细胞,可以改变其代谢途径以响应营养的可利用性10,这导致了对胶质瘤代谢更细致的观点,聚焦于改变的基因组和生化环境之间的相互作用,这将在本综述中讨论。大脑消耗人体25%的葡萄糖,20%的氧气,主要由脂质构成。目前,大脑中营养物质的来源和吸收,以及它们是如何形成的,以及它们是如何被肿瘤基因型和肿瘤微环境所形成的,即使微环境在变化,也没有很好地了解。了解这些相互作用对于寻找更有效的治疗胶质瘤患者的方法变得越来越重要。

神经胶质瘤

神经胶质瘤

  神经胶质瘤代谢组学研究

  大脑是一个高度新陈代谢活跃的器官,依赖葡萄糖作为主要的能量基质。然而,乳酸、酮体、脂肪酸和氨基酸也可以作为燃料来源15、18、19。大脑的组成细胞,包括星形胶质细胞、神经元和小胶质细胞,也会影响彼此的营养摄取,表明不同类型细胞之间的相互作用对大脑代谢稳态至关重要(图1a)。神经元可吸收星形细胞来源的乳酸、胆固醇和脂肪酸,而星形细胞可吸收神经元来源的谷氨酸15。胶质瘤产生于这种复杂且经常缺氧的代谢环境20 - 23,这影响了胶质瘤细胞为驱动恶性肿瘤生长而做出的代谢选择(图1b)。

  因此,在体内环境下研究胶质瘤的生长是至关重要的。幸运的是,先进的体内代谢分析技术已经开发出来,包括同位素标记代谢物示踪和无创代谢成像,允许在体内测量小鼠大脑中肿瘤细胞的代谢通量和丰度,更重要的是在患者。

  在这篇综述中,我们主要关注在胶质瘤患者或原位异种移植小鼠胶质瘤模型中通过代谢追踪或成像所表现出的代谢改变,通过对体外模型的信息分析补充这些研究。我们还考虑了最近的研究,显示细胞类型之间的相互作用可能参与胶质瘤的代谢。例如,最近的一些研究表明,胶质瘤细胞可以与神经元突触,这些物理和电的相互作用可能对胶质瘤的生长很重要,特别是对儿童胶质瘤。虽然这些研究集中在电和信号活动上,但突触的通讯是否也可能通过改变胶质瘤的新陈代谢而潜在地影响胶质瘤的进展仍然是一个悬而未决的问题。重要的是,这些研究是在体内进行的,强调了研究细胞代谢改变的重要性。葡萄糖和乙酸。葡萄糖和醋酸盐是大脑中最常见的两种营养物质,很容易被肿瘤细胞吸收(图1b)。和许多其他类型的癌症一样,胶质瘤细胞从微环境中快速摄取葡萄糖,糖酵解加速。在侵袭性肿瘤生长过程中,GBM细胞可以利用线粒体中的糖酵解和氧化磷酸化(OXPHOS) 27。乙酰辅酶a是能量生产和生物合成的中心代谢物28,可以通过丙酮酸脱氢酶(PDH)或脂肪酸氧化在线粒体中由丙酮酸生成,在线粒体TCA循环和胞质代谢物库之间建立了一个关键的代谢联系。乙酰辅酶a也可以通过ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)在柠檬酸的胞浆中生成。重要的是,在给予13C标记葡萄糖的GBM患者或小鼠大脑中源自患者的GBM异种移植物中,13C核磁共振显示,大部分乙酰coa不是来自葡萄糖27,这表明额外的非葡萄糖碳源可能有助于GBM的生物能。通过在小鼠原位GBM模型和人类脑肿瘤患者中使用同位素标记代谢物示踪,乙酸被确定为另一种来自人类原发性GBM和脑转移微环境的重要生物能量底物29。多种癌症类型的GBM细胞和脑转移已被证明可通过上调乙酰辅酶a合成酶(ACSS2)29氧化TCA循环中的醋酸盐,该酶可将醋酸盐转化为乙酰辅酶a,从而促进细胞内乙酰辅酶a的形成,至少部分乙酰辅酶a进入TCA循环29,30。需要进一步的研究来更好地理解ACSS2上调的分子基础,并确定哪些其他营养物质可以促进胶质瘤细胞的乙酰辅酶a池。

  参考文献:Doi:10.1038/s41568-019-0226-5

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