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胶质母细瘤有靶向药吗?研究表明胶质母细胞瘤的药物必须跨越血脑屏障

编辑:INC|发布时间:2020-12-14 14:17|点击次数:
胶质母细瘤有靶向药吗?关键提示:研究发现,针对PTEN缺陷性胶质母细胞瘤的药物必须穿越血脑屏障,同时针对PI3K蛋白的两种亚型。研究人员完全有理由期待一种叫做BKM120(也被称为...

  胶质母细瘤有靶向药吗?关键提示:研究发现,针对PTEN缺陷性胶质母细胞瘤的药物必须穿越血脑屏障,同时针对PI3K蛋白的两种亚型。

  研究人员完全有理由期待一种叫做BKM120(也被称为buparlisib)的化合物能够抑制缺乏PTEN蛋白的胶质母细胞瘤脑肿瘤。毕竟,人们知道它能阻断促进肿瘤生长的PI3K蛋白,并能轻易地穿过血脑屏障(保护进入大脑的致密细胞层)进入胶质母细胞瘤肿瘤细胞。

胶质瘤靶向药

  然而,当这种化合物在胶质母细胞瘤肿瘤的动物模型中进行试验时,它有点令人失望,只是适度地延长了动物的生存期。Dana Farber的科学家在一项新的研究中发现,原因是BKM120并不是人们认为的万能的PI3K阻滞剂:它不是平等地阻止两种PI3K亚型,而是束缚其中一种,而几乎不抑制另一种。其结果是剥夺了胶质母细胞瘤细胞癌变的一个方面,同时几乎可以自由支配另一个方面。

  发表在《细胞报告》杂志上的一篇论文中的这一发现强调了开发一种治疗PTEN缺陷性胶质母细胞瘤的药物的挑战性,这种药物可以跨越血脑屏障并同时针对PI3K的两种亚型。现有的化合物可以针对任何一种亚型,但不能同时针对这两种亚型;而那些针对这两种亚型的化合物则无法通过障碍。

  “胶质母细胞瘤是成年人中最常见、最具侵袭性的脑瘤,但目前的治疗方法只能延长患者的生命,”研究人员表示。“更好的治疗依赖于对疾病生物学的更全面的理解,尤其是其背后的分子异常。在这项研究中,我们聚焦于以PTEN缺失为特征的胶质母细胞瘤,PTEN在这种疾病中经常发生,并与快速生长和转移相关。”

  共同的缺失

  PTEN是一种肿瘤抑制蛋白,它的丢失几乎发生在每一种癌症中。它与PI3K是同一细胞生长途径的一部分:PI3K打开通路,PTEN关闭它。当PTEN缺失时,正常的肿瘤细胞生长控制减弱。

  为了对抗PTEN的丢失,研究人员试图阻断生长途径中的“go”部分,开发和测试靶向PI3K的药物。BKM120看起来可能是最理想的候选药物:它不仅可以穿过血脑屏障,而且还被称为pan-PI3K抑制剂,能够阻断PI3K的四种“亚型”,即p110α、p110β、p110γ和p110δ。(异构体是结构相似的蛋白质,来自同一个基因或基因家族。在胶质母细胞瘤中,p110α和p110β是需要阻断的PI3K亚型。)

  为了在分子水平上探索胶质母细胞瘤,并弄清楚PI3K亚型的作用,赵和她的同事建立了一系列神经干细胞系,这些干细胞缺乏PTEN和其他肿瘤抑制因子p53的基因。在实验室培养和动物模型中生长后,这些细胞生长为高级胶质母细胞瘤瘤,提供了有用的疾病模型。

  当研究人员用基因方法使p110α或p110β亚型的PI3K沉默时,这些动物仍会发展成胶质母细胞瘤,但比未经治疗的动物慢。当两种亚型被阻断时,动物不会发展成胶质母细胞瘤肿瘤。

  “为了防止或阻止胶质母细胞瘤的发展,似乎有必要关闭这两种PI3K亚型,”研究人员说。“我们接下来研究了α和β亚型是否与肿瘤生长的不同方面有关。”

  无限边界

  胶质母细胞瘤肿瘤通常有不确定的边缘:肿瘤和正常组织之间的边缘不是很清晰,而是容易模糊到周围。当研究人员在动物模型中删除p110α亚型时,所产生的胶质母细胞瘤的边界仍然很混乱,但肿瘤本身明显很小。当p110β亚型缺失时,肿瘤大小完整,但边界清晰。

  这意味着p110α负责肿瘤细胞增殖,p110β负责迁移,即穿透邻近组织的能力。一种有效的治疗胶质母细胞瘤的药物需要同时针对两者。

  当研究人员用BKM120治疗动物模型时,这些动物的寿命比其他动物要长,但没有多大。事实证明,这种化合物被誉为pan-PI3K抑制剂是没有根据的。

  “我们发现BKM120对p110α亚型的抑制作用远远大于对p110β亚型的抑制作用,”研究人员说。在测试浓度下,它作为p110α的选择性抑制剂。这解释了它不能控制胶质母细胞瘤。

  “我们的发现强调了开发一种真正的胶质母细胞瘤pan-PI3K抑制剂的必要性,或者,一种p110β抑制剂,可以与BKM120联合使用。”

  纳米技术可能成为脑肿瘤治疗的新希望

  与此同时,研究人员已经开发出一种革命性的技术,可以成功地通过血脑屏障运送抗癌药物。血脑屏障是大自然设计用来阻挡化学入侵者的。在小鼠模型中,多伦多大学(University of Toronto)的研究人员将微气泡注入血液,然后在其表面注射带有抗癌药物的金纳米颗粒。然后,研究人员使用聚焦超声,这将引发微气泡的膨胀。微气泡与血脑屏障发生碰撞,造成暂时性的血脑屏障。这使得有药物作用的纳米粒子能够逃逸到脑组织中,在那里它们与癌细胞表面结合,引发细胞死亡,并缩小肿瘤的大小。

  James T.Rutka博士说:“这一过程使化疗得以退出,而通常情况下化疗是不能通过血脑屏障的。”“我们已经建立了一个模型,纳米颗粒现在可以进入脑干,特别是脑桥。” James T.Rutka教授是INC国际神经外科医生集团旗下世界神经外科顾问团核心成员、加拿大多伦多大学大外科系主任、多伦多大学儿童医院SickKids脑瘤研究中心主席、世界知名神外杂志《Journal of Neurosurgery》主编。

  相关阅读——加拿大James T.Rutka教授:治疗脑干肿瘤或有新希望

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