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胶质母细胞瘤免疫治疗临床试验的优先方案

编辑:INC|发布时间:2020-12-17 15:51|点击次数:
用于治疗胶质母细胞瘤(GBM)的新兴免疫治疗策略,例如树突状细胞(DC)疫苗,热休克蛋白,肽疫苗和过继性T细胞疗法,仅举几例已从临床试验过渡到临床试验...

  目前胶质母细胞瘤(GBM)的治疗标准是最大安全切除后进行辅助放化疗。尽管最近的治疗和积极的治疗取得了进展,中位生存时间仍然略高于14个月。虽然这些治疗延长无进展生存期,但复发是不可避免的。此外,传统治疗胶质母细胞瘤的非特异性常常导致周围正常脑组织的失能性损伤。尽管我们对这种疾病的理解在科学上取得了突破,但在过去30年里,存活率只取得了有限的改善。

胶质母细胞瘤

  在许多情况下,在临床试验中最先进的药物/方法,如cdx110和DCs,表现出最高的优先评分。虽然EGFRvIII肽疫苗在临床分类中表现良好,但其他肿瘤特异性或肿瘤相关抗原正在被靶向治疗,如癌睾丸抗原、肿瘤分化抗原、病毒相关抗原或突变致癌蛋白。EGFRvIII是胶质瘤发生的驱动因子,目前尚不清楚其他靶点是否会引起类似的反应。癌症疫苗选择的肽通常很短,大约9到10个氨基酸长,能够与MHC I类分子结合,导致细胞毒性T细胞的激活。目前还不清楚是单个多肽还是整个肿瘤裂解物诱发了更好的免疫反应,因为它们从未被进行过面对面的研究。然而,由于EGFRvIII染色是孤立的和异质性的,这些替代方法可能提供独特的优势,治疗多于选定的GBM患者子集(如CDX 110)或针对更大比例的肿瘤s细胞。

  在DC策略中,免疫反应也已通过使用替代端点得到证明。在树突状细胞疫苗接种后再次手术的患者中,部分患者肿瘤内已经有细胞毒性T淋巴细胞浸润。优先评分受益于Mitchell等人最近的发现,显示存在极端应答者(40个月生存期);然而,这只是一小群患者,需要用破伤风/白喉(Td)类毒素(一种强召回抗原)对疫苗部位进行预处理。此外,这里的抗原靶点是CMV pp65,它也被用于过继t细胞免疫治疗的设置。最终,我们预测,激活免疫反应、诱导肿瘤转移和维持效应功能的治疗方法将最有可能获得临床效益。这一策略的一个例子是肽疫苗(提供免疫原性靶点)与引发共刺激的抗体和免疫检查点抑制剂的结合。另外,也可以选择具有产生免疫吸引趋化因子的肿瘤的患者,或使用诱导这种肿瘤特性的药物治疗。例如,TLR3激动剂poly-ICLC通过诱导小鼠胶质瘤模型中相关趋化因子,显著增强肽疫苗诱导的细胞毒性T淋巴细胞向胶质瘤部位的归位。此外,使用促炎细胞因子(如IL-12、IL-7和IL-15),激活共刺激分子抗体(如CD40),或阻断免疫抑制细胞因子抗体(如IL-10或TGF-β),都可能潜在地增强临床活性。以往许多免疫治疗策略缺乏治疗效果,如使用poly-ICLC和TLR激动剂,可能与抗肿瘤免疫级联反应中只有一个基本成分被处理有关。然而,这些药物与其他治疗方法的联合使用正在积极评估中。

  其中一个更令人惊讶的发现是热休克蛋白(HSP)疫苗得分相对较低。这种疫苗是由净化HSP的切除“绿带运动”,随后再输注的复杂让女伴与抗原递呈细胞(apc),从而启动淋巴细胞与抗原肽的不同的群体。然而,评分受到缺乏支持其使用的体内临床前胶质瘤模型的影响,以及在其他实体恶性肿瘤的III期临床试验中未能证明治疗有效性的影响。然而,正在进行的临床试验正在使用淋巴消耗疗法,这可能会影响其治疗效果。此外,对复发性GBM患者的临床试验表明,与历史对照相比,这种治疗方法既能引起适应性免疫反应,又能引起先天性免疫反应,耐受性良好,可能提高生存率。关于这些相互矛盾的数据,需要注意的是,是否应该用其他恶性肿瘤的III期临床试验治疗失败来惩罚GBM治疗方法。如果有,到什么程度?当然,大多数评价DCs的临床试验在其他类型的恶性肿瘤中并不有效。类似地,尽管在其他临床前肿瘤模型中精氨酸可增强免疫治疗,但仍缺乏评价口服精氨酸在GBM中的临床前研究。然而,考虑到这种药物的成本效益和无毒,这种疗法目前正在GBM的一期临床试验中进行研究。

  参考文献:Mitchel berger.Prioritization Schema for Immunotherapy Clinical Trials in Glioblastoma.2016

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