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弥散性低级胶质瘤的综合综合基因组分析

编辑:INC|发布时间:2020-12-17 16:00|点击次数:
弥漫性低级别和中度胶质瘤具有高度可变的临床行为,不能根据组织学分级进行充分预测。组织学诊断的观察者间变异性加剧了不确定性...

  弥漫性低级别和中度胶质瘤(世界卫生组织[WHO] II级和III级,以下称为低级别胶质瘤)是最常发生于成人大脑半球的浸润性肿瘤,包括星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤。由于其高侵袭性,完全的神经外科切除是不可能的,残留肿瘤的存在导致复发和恶性进展,尽管在高度可变的间隔。这些神经胶质瘤中的一部分会在几个月内发展为胶质母细胞瘤(WHO四级神经胶质瘤),而其他的则会稳定数年。同样,生存期也很长,从1年到15年不等,一些低级别胶质瘤有令人印象深刻的治疗敏感性。

弥漫性胶质瘤

  目前的治疗根据切除范围、组织学分类、分级和辅助检测结果的不同而不同,包括临床监测、化疗和放射治疗,在治疗失败的情况下可用挽救性选择。尽管低级别胶质瘤的组织病理学分类历史悠久,但它存在观察者内和观察者间的高变异性,并不能充分预测临床结果。因此,临床医生越来越依赖遗传分类来指导临床决策。IDH1和IDH2(两个非常相似的基因,以下统称为IDH)的突变为大多数成人低级别胶质瘤的特征,并定义了与预后良好相关的亚型。低级别神经胶质瘤IDH突变(即IDH1突变或IDH2)和删除染色体臂1 p和19 (1 p / q codeletion 19),最常发生在少突神经胶质瘤,有更好的应对radiochemotherapy和与生存超过弥漫性神经胶质瘤没有这些变化。TP53和ATRX突变在星形细胞瘤中更为常见,也是临床行为的重要标志。为了获得更多的了解,我们使用多种先进的分子平台,对293例成人低级别胶质瘤进行了全面、综合的分析。我们对整合的全基因组分子数据进行了不受监督的分析,以确定我们是否能够识别临床行为不同的生物学疾病类别,并确定分子标记状态是否比组织学类别更准确地捕获这些类别。

  多平台分析结果指向由IDH突变和1p/19q共缺失状态定义的生物亚型。CoC分析使用集群任务来源于个体分子平台分层肿瘤,从而整合数据分析信使核糖核酸(mRNA)(指定R在y轴上),微RNA (mi), DNA甲基化(M),和拷贝数(C)。对于每一个样品,加入一个特定的集群由黄色标记,表示和nonmembership由蓝色表示。CoC分析得到了较强的三级解,CoC一致性聚类的轨道与组织学和分子级轨道的比较显示,两者与分子级的相关性更强。

  我们使用了一种全面的多平台基因组学方法来描绘成人低级别胶质瘤的生物学基础,并得出结论:遗传状态比组织学分类更能反映疾病亚型。我们基于一项全基因分子平台的非监督分析结果得出了这一结论,在该分析中,我们确定了三种具有不同临床行为的黏结性肿瘤分类,它们与IDH、1p/19q和TP53状态的一致性比与组织学分类更大。从六个组织学和分级组合中提取出的三个不重叠的分子亚型为可重复的和临床相关的分类奠定了基础,该分类将分子数据纳入病理诊断,正如即将修订的WHO脑肿瘤分类所计划的那样。更具体地说,我们观察到两个无监督的、综合的全基因组分析独立地发现了三个原发性低级别胶质瘤疾病类别,它们最好由IDH和1p/19q状态代表;具有IDH突变的低级别胶质瘤具有1p/19q共缺失或TP53突变,两者相互排斥,表明存在严格的分子二分性;大多数低级别野生型IDH胶质瘤与原发(野生型IDH)胶质母细胞瘤有显著的基因组和临床相似性。大量研究表明,弥漫性胶质瘤的组织病理学分类容易出现观察者间的高变异,与遗传标记的相关性不一致,并不能完全预测临床结果。和其他研究一样,我们发现具有IDH突变和1p/19q共缺失的低级别胶质瘤属于少突胶质细胞瘤的组织学分类,且预后良好。然而,具有野生型IDH的低级别胶质瘤,以及突变的IDH和没有1p/19q共缺失的胶质瘤在所有三个组织学分类(星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤)中具有显著代表性,这突出了组织学标记和遗传标记之间的不一致性。

  参考文献:Mitchel berger.Comprehensive, Integrative Genomic Analysis of Diffuse Lower-Grade Gliomas.2015

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