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胶质瘤新疗法,胶质细胞诱导神经干细胞穿越血脑屏障

编辑:INC|发布时间:2020-12-28 17:09|点击次数:
胶质瘤新疗法,经皮注射神经干细胞向颅内胶质瘤的迁移表明这些细胞有能力穿过血脑屏障。此外,当神经干细胞在血管内植入中枢神经系统外时,它们能够靶向颅内胶质瘤。神经干细...

  胶质瘤新疗法,恶性胶质瘤是致命的脑肿瘤,尽管使用了手术、放疗和化疗。基于对肿瘤衍生物质特异性吸引干细胞的观察,开发了一种新的潜在治疗方法,采用神经干细胞作为载体,对恶性胶质瘤进行基因治疗。经皮注射神经干细胞向颅内胶质瘤的迁移表明这些细胞有能力穿过血脑屏障。这一点尤其相关,因为恶性胶质瘤存在于漏血脑屏障区,周围是稀疏的胶质瘤细胞群,这些细胞深深浸润在脑实质内,并伴有少量血脑屏障。

胶质瘤治疗新疗法

胶质瘤治疗新疗法

  神经干细胞(NSCs)构成了一个不断自我更新并产生神经元和神经胶质的群体。神经干细胞是高度迁移性的,似乎被大脑病理领域所吸引。特别是,已经发现位于脑室下区的内源性神经前体细胞迁移至胶质脑瘤,在那里它们产生年龄依赖性抗肿瘤反应,部分是通过释放香草素来介导的和骨形态发生蛋白7。这种能力使得使用神经干细胞替代退化性疾病中的神经元、抑制肿瘤细胞的增殖以及将治疗基因传递到大脑中的病变区域(包括主要肿瘤切除后的微小脑转移)成为可能。因此,当全身注射的神经干细胞到达脑实质时,在多发性硬化症的动物模型中诱导恢复、和神经干细胞植入实验性颅内肿瘤时体内在成年啮齿类动物中,广泛分布于整个肿瘤床,当植入颅内远离肿瘤的部位时,通过正常组织迁移至肿瘤细胞。此外,当神经干细胞在血管内植入中枢神经系统外时,它们能够靶向颅内胶质瘤。

  神经干细胞的跨内皮迁移受炎症、反应性星形细胞病和区域发生的调节。这些过程诱导许多趋化因子和生长因子的释放,刺激神经干细胞向损伤部位的定向迁移。例如,NPCs表达趋化因子IL-8和CXL13的受体并迁移在试管内大脑内皮细胞对这些趋化因子的反应。神经干细胞从对侧半球迁移到梗死的脑区,在该脑区,局部星形胶质细胞和内皮细胞上调基质细胞衍生因子1/趋化因子CXCL12的表达移植的神经干细胞以CXCL12和肝细胞生长因子(HGF)依赖的方式迁移至损伤的脊髓。在神经干细胞中,人生长激素诱导多种肿瘤衍生生长因子的最强趋化反应,包括血管内皮生长因子、表皮生长因子和转化生长因子α(TGF-α)。血管内皮生长因子是一种促进血管生成的生长因子,能够诱导移植的神经干细胞从大脑的远端部位进行长程吸引。相反,其他因素抑制了NPC的归巢。例如,信号蛋白3A/血管内皮生长因子-165作为迁移神经干细胞的排斥性指导信号和透明质酸,粘附分子CD44的主要配体,以及抗CD44阻断抗体,在炎症条件下防止神经干细胞粘附到脑内皮上并穿过脑内皮迁移。以某种类似的方式,透明质酸积累无髓鞘病变并抑制少突胶质祖细胞的成熟。

  为了达到中枢神经系统的损伤,静脉注射的神经干细胞需要穿过构成血脑屏障基础的脑内皮细胞。血脑屏障限制血液物质进入大脑,从而维持中枢神经系统的稳态,它依赖于大脑毛细血管中存在的紧密连接。这种细胞与其他地方的细胞不同,因为它们表现出低的液相内吞率,没有穿孔,并且表现出TJs,其高度封闭性由血管周围星形胶质细胞和周细胞调节。TJs由一组复杂的完整蛋白组成,如claudins、occludin和JAMs,以及一组斑块蛋白。

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