小胶质细胞成熟与活化-INC国际神经外科医生集团

　　1小胶质细胞与胶质瘤

　　胶质瘤组织不仅仅由肿瘤细胞单独组成，还有许多非肿瘤细胞共同构成的。其中，以小胶质细胞为主的TAM占比多达30%～50%。如此高比例的小胶质细胞，为胶质瘤的治疗提供了可能性。针对小胶质和巨噬细胞的免疫治疗，可能会成为胶质瘤新的辅助疗法。虽然小胶质细胞是CNS中有免疫与吞噬功能的细胞，但在胶质瘤中，其却不攻击或很少吞噬胶质瘤细胞。研究发现，胶质瘤表面蛋白CD47高表达，该蛋白与吞噬细胞上的同源受体STRP+结合，以控制其吞噬活性。

　　另外，小胶质细胞在胶质瘤中通过TLR2、TLR4等toll样受体、T淋巴细胞等获得重新编码；这可能与胶质瘤的免疫逃逸有关。胶质瘤组织中，小胶质细胞等TAMs，不仅难以吞噬胶质瘤细胞，反而为胶质瘤细胞的迁移和侵袭创造支持性基质。故而虽然小胶质细胞是恶性胶质瘤中比例较高的免疫细胞，其却与患者的存活率成反比。

小胶质细胞成熟与活化

　　此外，研究还发现，在胶质瘤复发时，外周来源的单核细胞减少，中枢性的巨噬细胞/小胶质细胞的亚型依赖性增加。胶质瘤微环境很大一部分由以小胶质和巨噬细胞为首的炎症渗透物组成，能促进肿瘤生长、耐药、复发。因此，将小胶质细胞作为治疗靶标，具有较高的可行性。

　　2肠道代谢产物、微生物对小胶质细胞成熟、活化的影响

　　肠道微生物群是小胶质细胞活化所需的。在没有或缺乏肠道微生物群的情况下，虽然CNS中小胶质细胞的总数保持不变，但成熟小胶质细胞的数量却大幅减少。研究表明，进入循环的肠道微生物群及其代谢产物的含量也会影响CNS小胶质细胞的功能。

　　如由膳食碳水化合物和纤维的细菌发酵而成的SCFA，能管控小胶质细胞成熟的过程，缺乏SCFA将导致CNS小胶质细胞结构和免疫功能受损。一项将老年小鼠的粪便微生物群移植（fecal microbiotatransplantation，FMT）到年轻小鼠的实验显示，在FMT移植后，小胶质细胞与其他CNS免疫细胞的表型发生了变化。

　　肠道炎症小鼠模型实验发现，小鼠CNS中出现了明显的可逆性炎症反应，其特征是小胶质细胞活化和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）表达水平增高。另一项急慢性结肠炎模型的实验发现，急性结肠炎模型小鼠的海马体中，来自外围的巨噬细胞和炎症性骨髓细胞的渗透增强，以及炎症M1样小胶质细胞增多。

　　在慢性结肠炎模型实验研究中发现，组织修复M2样小胶质细胞的百分比增加，同时抗炎细胞因子水平升高。除了肠道菌群外，肠道TLR4信号的激活导致肠道中高流动性组框1的释放，能够促进大脑的小胶质细胞活化与神经功能障碍。虽然肠道微生物影响人脑小胶质细胞的确切机制仍不明晰，但小胶质细胞与肠道菌群的多样性、特异性密切相关。3种细菌的较小菌落（类杆菌、唾液乳杆菌、ASF356）即可维持小胶质细胞的异常活化与生长。

　　近期，一项研究一次发现，通过两种抗生素来改变肠道菌群的家族性分布，便可通过产生NK细胞的早期损伤，诱导小胶质细胞表型改变，来促进胶质瘤的生长。总之，通过调节肠道菌群，诱导小胶质细胞活性与表型的改变，从而改变脑胶质瘤的免疫微环境。

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