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miRNA let-7家族在胶质瘤发生与发展

编辑:INC|发布时间:2021-11-05 11:54
胶质瘤是颅内最常见的原发性肿瘤。WHO中枢神经系统肿瘤分类将胶质瘤分为I~I级,其中I.I级为低级别胶质瘤(lowgradeglioma、LGG),I.II级为高级别胶质瘤(highgradeglioma、HGG),胶质瘤等级越高,...

  胶质瘤是颅内最常见的原发性肿瘤。WHO中枢神经系统肿瘤分类将胶质瘤分为I~I级,其中I.I级为低级别胶质瘤(lowgradeglioma、LGG),I.II级为高级别胶质瘤(highgradeglioma、HGG),胶质瘤等级越高,恶性程度越高。

  目前胶质瘤的治疗仍以手术为主,结合放化疗等综合治疗,但胶质瘤的治疗效果较差。成人HGG的1.5年生存率分别约为30%.13%,间变性胶质瘤和胶质母细胞瘤(WHO分级四级)的中位生存时间分别为2~3年和1年。

  随着分子生物学研究的发展,治疗恶性胶质瘤的靶点已转向人体干细胞中的基因和蛋白质因子。微核糖核酸是一种内源性小分子单链非编码小分子RNA,参与细胞增殖、分化和死亡过程,与肿瘤的发生和发展密切相关。

  研究表明,MiRNA定位在与肿瘤相关的基因组脆性位点癌基因或抑癌基因的作用,参与调节肿瘤的发生和发展。let-7家族是目前研究最广泛的miRNA,与人类各种肿瘤密切相关。本文总结了胶质瘤let-7家族的研究进展。

miRNA let-7家族在胶质瘤发生与发展

  1.let-7家族简介。

  2000年,Reinhart等在线虫中发现let-7,具有时序调节的功能。let-7家族共有13名成员,分别是let-7a-1.let-7a-2.let-7a-3.let-7b.let-7d.let-7f-1.let-7f-2.let-7g.let-7i.mir-98和mir-202。这些成员位于9种不同的染色体上,主要特征是组织细胞的特异性、时间顺序和保守性。

  2.let-7家族与肿瘤的关系。

  研究表明,大多数let-7家族成员在肿瘤形成过程中表现出低表达水平的变化。Lin28.Dicer.fas等可影响let-7的生成和成熟,从而影响肿瘤的发生和发展。Viswanathan等研究发现,Lin28主要通过结合Let-7前体的发夹结构和主体部分来抑制转录过程。在lin28抑制let-7成熟的过程中,lin28也是let-7的下游靶基因。lin28和let-7是双向负反馈调节关系,lin28/let-7在肿瘤形成过程中保持动态平衡。

  Dicer是miRNA合成过程中典型的必需酶。let-7直接靶向与miRNA加工酶Dicer的编码序列,形成另一个自动控制let-7负反馈环。Geng等研究发现,let-7和Fas之间存在双向调控关系,Fas表达的增加显著抑制了let-7的形成,let-7也负向调控Fas表达。在肿瘤的发生和发展过程中,Ras.c-myc等原癌基因被激活或提高其下游信号通路,调节细胞周期。细胞凋亡和细胞间粘附。let-7可以通过抑制这些原癌基因的信号通路来抑制肿瘤的发生和发展。

  let-7可与Ras.c-myc等原癌基因的3'-UTR结合,负调节靶向基因的表达,抑制肿瘤的发生和发展。Ras是第一个发现的人类致癌基因,可以调节细胞增殖、生存、迁移、分化和凋亡。Ras基因3'-UTR有许多let-7组合位点,致癌基因N-ras.H-ras和Kras的表达受到let-7家族成员的负面控制,过度表达let-7抑制Ras蛋白表达,从而影响肿瘤的发生和发展。

  let-7家族还通过负调节c-myc的表达抑制肿瘤的发生和发展,let-7和c-myc形成双重负反馈环。研究发现,肿瘤的入侵和转移与上皮间质转换(epithelial-mesenchymaltransition、emt)密切相关。EMT是恶性肿瘤细胞迁移和入侵能力的重要生物学过程。有报道称,let-7家族介导的EMT过程与高迁移率的蛋白A(highmobilitygroupA,HMGA)有关。

  3.let-7与胶质瘤的关系。

  3.1let-7家族的表达。

  在胶质瘤的形成过程中,绝大多数let-7家族表现较低,与胶质瘤的分类明显相关。let-7的表达水平随着胶质瘤恶性水平的增加而降低,表明let-7很可能是胶质瘤发生和发展的重要抑制因素。马瑞敏等研究发现,与WHO分级二级胶质瘤组织相比,三级胶质瘤组织的let-7a.let-7c表达降低最为明显,其中let-7c表达降低最为明显。

  程子昊等报道称,let-7家族成员let-7d在人脑胶质瘤中表现明显低于正常人脑组织。let-7d表达增加抑制胶质瘤细胞的生长和侵袭,促进胶质瘤细胞凋亡。

  3.2let-7家族参与胶质瘤的发生和发展机制。

  王希瑞等研究发现,周期素D2是let-7a的靶基因,let-7a可以通过与周期素D2的3'-UTR特异性相结合,将细胞阻滞在G1/G0期,从而抑制胶质瘤细胞的增殖。Li等证实Let-7家族的Let-7a可能通过靶向HMGA2介导TGF-β/SMad3信号通路,从而抑制胶质瘤细胞的增殖和入侵。Wang和其他研究发现,let-7a可以与Myc相互作用,调节葡萄糖代谢,从而影响肿瘤细胞的存活、增殖和迁移。

  Luan等研究发现,Let-7a通过Let-7a/c-myc/hnRBPA1/PKM2信号转换通路调节PKM2表达,从而调节葡萄糖代谢。这些发现表明,let-7家族参与胶质瘤有氧糖酵解抑制胶质瘤的发生和发展。IKBKE是IKB激酶家族的新成员,属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。

  荧光素酶检测证实了let-7家族成员let-7b和let-7i靶向作用于IKBKE,并通过直接降低IKBKE来抑制胶质瘤细胞的入侵。发现胶质瘤let-7家族成员mir-98也可以调节IKBKE表达。此外,let-7b还可以靶向调节E2F2基因,let-7c可以靶向调节E2F5基因,影响胶质瘤细胞的增殖、转移和入侵。

  Yan等研究发现,胶质瘤组织和胶质瘤细胞中let-7f的表达水平降低,通过靶向作用于periostin的致癌活性,可以抑制胶质瘤细胞的增殖、迁移和入侵。进一步研究发现,let-7f的过度表达抑制了periostin的迁移功能,显著降低了人类血管的形成,表明let-7f可以抑制血管的形成和神经胶质瘤的形成。

  提高胶质瘤干细胞的let-7i表达水平,显著降低了胶质瘤干细胞重要分子标志物CD133和nestin的表达,当胶质瘤干细胞开始向成熟分化时,细胞表面的GFAP标志物逐渐增多。这说明胶质瘤干细胞let-7i表达水平提高后,胶质瘤干细胞开始成熟分化,其作用机制可能是let-7i结合到LIN28的3'-UTR,抑制LIN28表达,促进胶质瘤干细胞向成熟方向分化。

  综上所述,let-7家族与肿瘤的密切关系引起了广泛关注,在肿瘤的基础研究、临床诊断、治疗、预后和药物开发方面具有巨大的潜在价值。let-7家族作为一种新的肿瘤抑制因子,针对多个基因,干扰let-7控制网络,可以达到治疗肿瘤的目的。目前,let-7家族对胶质瘤的研究还处于初步阶段,与胶质瘤相关的研究还很少,复杂的机器也很多。

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