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室管膜瘤的分子治疗前景

编辑:INC|发布时间:2020-12-29 14:45|点击次数:
他们强调,除了世界卫生组织一级室管膜瘤(即室管膜瘤和粘液乳头状室管膜瘤)外,组织病理学分级没有预测作用。因此,我们建议在目前的临床试验之外,不应使用二级或三级室管膜瘤...

  室管膜瘤是一种发生在儿童和成人的中枢神经系统(CNS)的组织学定义的肿瘤。儿童室管膜瘤最常见于幕上脑(即大脑半球)或后颅窝(即小脑和脑干)。脊髓室管膜瘤最常见于成年。迄今为止,室管膜瘤的治疗仍然是最安全的手术切除,随后是适形放射治疗。化疗治疗室管膜瘤的有效性仍有很大争议,并在许多正在进行的临床试验中继续得到评估(美国-ACS 0831,欧洲- SIOP室管膜瘤)。室管膜瘤在临床上没有靶向治疗,也没有多中心临床试验对其进行评估。因此,在过去的十年里,存活率只有有限的提高(约80%),幸存者遭受着与治疗相关的手术和放疗的副作用。

室管膜瘤

  历史上,组织病理学特征已被用于诊断室管膜瘤并对其进行风险分层。然而,在世界卫生组织(世卫组织)一级肿瘤(即室管膜瘤粘液乳头状室管膜瘤)之外,一直未能制定出一致、可靠的标准来预测室管膜瘤患者的生存率。对室管膜瘤组织病理学分级缺乏一致性的失望促使临床医生和研究人员利用不偏不倚、敏感的分子方法来开发可靠的室管膜瘤预后标记,并破译该疾病的分子生物学以确定第一套靶向治疗。

  室管膜瘤至少由九个不同的亚组组成

  通过使用转录组学、基因组学和表观基因组学(称为“组学”)技术对多个室管膜瘤队列进行独立分析,我们现在认识到室管膜瘤分为多个临床和生物学上不同的亚组。最近的大规模分析显示室管膜瘤至少分为九个分子亚组。室管膜瘤分为由主要基因融合定义的肿瘤C11 RF95-RELA(72%的室管膜瘤),和不太频繁的融合YAP1癌基因与其他基因伙伴,分别称为圣EPN-RELA和圣EPN-雅普1亚组。原发性室管膜瘤分为常见的原发性EPN-甲肿瘤(74%的原发性室管膜瘤)和相对平衡的基因组,前者的预后较差,后者的基因组不稳定性增加,预后较好。在ST和PF两个区间内存在世界卫生组织一级分类室管膜下瘤。脊髓室管膜瘤经常出现功能丧失NF2突变或缺失,传统分类为一级或二级,进一步由室管膜瘤和粘液乳头状室管膜瘤变异体组成。这些室管膜瘤的“组学”分析研究揭示,在迄今为止分析的最大系列的队列中,室管膜瘤由至少9种分子、人口和临床上不同的疾病实体组成。他们强调,除了世界卫生组织一级室管膜瘤(即室管膜瘤和粘液乳头状室管膜瘤)外,组织病理学分级没有预测作用。因此,我们建议在目前的临床试验之外,不应使用二级或三级室管膜瘤的组织病理学分级对未来患者进行风险分层。

  室管膜瘤亚组的临床整合

  多个大型室管膜瘤队列的分子谱分析(即通过Illumina DNA甲基化分析)允许对分子亚组和临床变量的影响进行分析。一项对四个不同的PF室管膜瘤队列的研究表明,虽然放射治疗对完全切除的PF-EPN-A肿瘤有效,但对部分切除的PF-EPN-A室管膜瘤患者影响有限。同样,当前的临床试验队列正在解决与其他模式相关的重要问题,如化疗的作用(美国- ACNS0831),需要在分子亚组的背景下进行分析。在PF-EPN-B的情况下,可能存在一群可以仅通过手术治愈的患者,并且在复发的情况下,可以通过放射疗法挽救。这增加了未来临床努力的可能性,以研究针对EPN病患者的降阶梯疗法。需要对室管膜瘤进行类似的分子和多队列分析,以验证C11 RF95-RELA和YAP1其他室管膜瘤队列中的融合肿瘤及其与生存率和其他临床参数的相关性。与结果不佳的圣EPN-RELA肿瘤相比,圣EPN-雅普1肿瘤表现良好,因此提示在未来对这种不同的患者群体采用潜在的不同治疗方式。因此,我们建议未来的室管膜瘤临床试验应根据患者的分子特征对其进行分层,或至少收集冷冻组织用于未来的分子诊断。

  室管膜瘤研究中的前景

  基于组学的发现方法确定了室管膜瘤的主要驱动因素。表观基因组学、蛋白质组学、单细胞分析和代谢组学等其他应用能否揭示其他致癌因素,并为室管膜瘤的发生机制提供进一步的见解?这种分析可能证明在EPN-甲和EPN-乙室管膜瘤的情况下是有用的,在这两种情况下,经常开车的人是未知的。例如,抑制景观已经通过组蛋白甲基化图谱来定义,但是其他表观遗传修饰,特别是活跃的表观基因组标记,如H3K27乙酰化呢?这些活跃转录的结构域是否能揭示导致致癌激活的重复性调节程序,如在其他脑肿瘤中报道的那样?在原发性肿瘤中进行的代谢方法是否有助于我们确定原代细胞培养的最佳条件,从而建立更多的模型,并为治疗性筛选开发平台?我们是否遗漏了高级基因组测序可能揭示的隐性损伤或突变?我们是否低估了室管膜瘤亚组的异质性程度,以及这些肿瘤(如髓母细胞瘤)由更多的亚型组成?通过研究人员和临床医生之间的持续合作,致力于国际合作和共享样本、模型和数据,这些问题可以很容易地得到回答。

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