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髓母细胞瘤:基于分子分类的个人疗法

编辑:INC|发布时间:2020-12-29 14:46
我们和其他人在2012年首次描述了髓母细胞瘤的基因组突变情况。首先,与髓母细胞瘤的情况一样,可药物靶点很少,部分原因是缺乏有效的药物,还因为即使在一个亚组中,患者肿瘤样...

  髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑癌之一,占儿童脑肿瘤的8%至10%。髓母细胞瘤研究也处于癌症基因组学的前沿。从全基因组DNA改变和基因转录分析中获得的见解正开始转化为临床应用。这些研究表明髓母细胞瘤由至少4个不同的亚组组成,这些亚组具有独特的转录谱、体细胞DNA改变和临床结果。定义这些亚组的国际共识已被世界卫生组织(世卫组织)接受为诊断标准的基础,这在最近出版的世卫组织中枢神经系统肿瘤分类第四修订版中有所揭示。世卫组织的分类现在包括对患者有直接预后价值的髓母细胞瘤分子亚组,并为新靶向治疗的临床试验奠定基础。

  我们和其他人在2012年首次描述了髓母细胞瘤的基因组突变情况。连续发表的三篇论文确定了突变的基因,并描述了这些突变在多大程度上对以前描述的基于转录和拷贝数的亚组是特异的。

  现在,将近5年后,这些发现才刚刚开始转化为临床试验。在“实时”临床环境中定义髓母细胞瘤亚组的方法标准化仍然是一项重大挑战,但世卫组织指南将有助于将亚组方法从实验室更快地引入临床。准确和及时的临床亚型分配将是髓母细胞瘤基于分子亚分类的个人治疗的基础。有了肿瘤亚组,更精确地对患者进行风险分层并调整传统的治疗方式,以及确定新兴靶向治疗的候选方案将是可行的。

  髓母细胞瘤研究现在正进入癌症研究的后基因组时代。大多数癌症类型已经发表了大量队列测序研究,并且很可能已经发现了大多数编码序列致癌突变。基因组方法的实际实施是可行的,因为进化的脱氧核糖核酸测序技术的成本直线下降。然而,了解癌症中的全人群遗传事件并没有产生生存率的相应系统性变化。

  从历史上看,大多数实体瘤癌症存活率的最大飞跃发生在20世纪50年代——当时放射治疗成为大多数癌症护理标准的一部分。这是由于发现了超高压直线加速器(linac)机器。与以前的技术相比,直线加速器能以更高的精度、更高的剂量和更深的穿透深度来传送辐射。自20世纪70年代以来,所有癌症患者的5年总生存率增加了约20%(美国癌症协会癌症事实和数字2016)。这些收获来自早期诊断和化疗。一些癌症,如前列腺癌、睾丸癌和白血病,收益最大。其他癌症的生存率几乎没有变化,例如肺癌的生存率,只增加了3%到16% 。

  有两个主要原因限制了癌症基因组的洞察力转化为改进的疗法。首先,与髓母细胞瘤的情况一样,可药物靶点很少,部分原因是缺乏有效的药物,还因为即使在一个亚组中,患者肿瘤样本的基因组变化也存在显著的异质性。其次是疾病的不稳定性,不断获得新的遗传异常,这使得对靶向治疗的耐药性迅速发展。事实上,即使是大部分患者有相同的基因改变的癌症,也可以设计靶向治疗——V600E黑色素瘤黑色素瘤的突变就是一个例子——肿瘤对靶向治疗vemurafenib (PLX4032)产生快速耐药性。一个明显的例外是白血病——特别是慢性粒细胞白血病(CML)。慢粒证明正确的靶向治疗可以恢复正常预期寿命。接近90%的慢粒共享相同的BCR-阿布勒融合,或所谓的费城染色体。9号染色体长臂的末端在ABL基因上断裂,并与22号染色体上BCR基因上的另一个断裂融合。这创造了一种新的癌蛋白BCR-ABL,其功能是维持组成型酪氨酸激酶活性。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(格列卫)抑制BCR-阿布勒靶点的磷酸化。格列卫可防止慢性粒细胞白血病发展为致命形式,但必须持续服用。与其他癌症一样,反应性肿瘤出现耐药性一直是一个问题,但靶向治疗的进一步发展使治疗师能够在许多情况下克服这种耐药性。格列卫的成功表明,一个在患者之间稳定的特征明确的遗传损伤使其成为寻找最佳药物的易处理系统。

  更多的异质性癌症,如髓母细胞瘤,将需要一个新的药物发现模型,该模型基于更个性化的医学方法,或至少基于亚组内相似性的亚组聚焦方法。基于组织学的亚组在20世纪80年代首次被报道,但是他们被发现预测不良的临床行为。2002年,基于全基因组阵列的表达数据分析表明,存在生物学上不同的分子亚组,基因表达谱比组织学或临床标准更准确地预测临床行为。如上所述,方法的进一步细化和肿瘤队列规模的增加导致了目前的分类方案。临床试验正在采用亚组特异性方法,允许修改标准治疗,包括改变放射剂量或化疗方案,并纳入新的靶向干预。现在是我们开始提高存活率的时候了,这种存活率已经稳定了将近半个世纪,同时通过降低治疗的毒性来提高幸存者的生活质量,这将通过为正确的患者群体找到正确的治疗方法来实现。

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