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脑膜瘤免疫遗传学或带来个性化治疗新发展

编辑:INC|发布时间:2020-12-31 15:46|点击次数:
世界卫生组织目前认识到脑膜瘤的三个级别,进一步分为15个亚型。事实上,三级恶性脑膜瘤预后不良,10年总生存率平均为14-34%。三级间变性脑膜瘤可能类似肉瘤或癌,不常见的表现,...

  硬脑膜、蛛网膜和软脑膜是包围大脑和脊髓的三层保护膜,共同形成脑膜。源自该组织的肿瘤称为脑膜瘤,是中枢神经系统最常见的原发颅内肿瘤。对基因工程小鼠的研究表明,脑膜瘤起源于表达蛛网膜细胞的前列腺素D2合酶(PGDS),该蛛网膜细胞穿过蛛网膜绒毛上的硬脑膜。所导致的肿瘤最常见于颅内、椎管内或眼眶部位,脑室和硬膜外肿瘤较少出现。很少,硬膜外脑膜瘤也可以发生。虽然最终原因尚未确定,但暴露于辐射和遗传性神经纤维瘤病综合征可使受影响的个体易患脑膜瘤。在美国,脑膜瘤的诊断率为每10万人中约98例,平均年龄为55岁。与男性相比,女性低级别脑膜瘤的高患病率(脑中3:1;脊柱中为6:1),青春期前和绝经后发病率降低,且在怀孕期间肿瘤快速生长。

脑膜瘤

  世界卫生组织目前认识到脑膜瘤的三个级别,进一步分为15个亚型。其中大约80%是良性的世卫组织一级肿瘤,手术切除通常是治愈的,估计10年总生存率为80-90%。然而,二级和三级脑膜瘤分别占所有脑膜瘤的15-18%和2-4%,由于其侵袭性生长和经常复发(通常在5年内)而难以治疗。事实上,三级恶性脑膜瘤预后不良,10年总生存率平均为14-34%。有趣的是,与低级别的脑膜瘤相比,这些高级别的肿瘤在男性中更常见。

  在ⅰ级脑膜瘤的九种亚型中,最常见的包括脑膜上皮样型、成纤维细胞型和过渡型(前两种的组合) 。二级脑膜瘤的诊断是基于每10个高倍视野中4-19个有丝分裂计数,同时存在脑侵犯,或至少存在三个形态学标准;高细胞性,小细胞,核质比高,片状,坏死或突出的核仁。在这些标准中,肿瘤被分为透明细胞瘤、脊索样瘤和非典型脑膜瘤。每10个高倍视野中有20个以上有丝分裂事件、脑浸润、坏死和典型结构丧失的肿瘤被诊断为间变性、横纹肌样或乳头状三级脑膜瘤。

  尽管有世界卫生组织的分级标准,脑膜瘤的诊断可能很复杂。血管瘤型脑膜瘤占1级肿瘤的2%,通常容易以血管为主为特征。然而,这种特殊的亚型,虽然是良性的,但可以提供细胞核非典型性和微囊性特征的组织学证据,导致对进展的不必要的担心。纤维脑膜瘤可能与神经鞘瘤或孤立性纤维肿瘤(血管外皮细胞瘤)混淆,而ⅰ级微囊性或ⅱ级透明细胞肿瘤可能类似于血管母细胞瘤。三级间变性脑膜瘤可能类似肉瘤或癌,不常见的表现,如硬膜外肿瘤,可能影响鉴别诊断。鉴于组织学标准的主观性,分级可能需要额外的观察者或使用解剖位置来帮助诊断。二级和三级脑膜瘤最常见于颅内,透明细胞脑膜瘤常见于椎管内,前颅底和脑室病变无进展生存率降低。此外,这些位置与影响肿瘤侵袭性和复发几率的不同基因组谱有关。

  脑膜瘤的护理治疗标准主要基于患者的状况和世卫组织的分级(当活检可用时)。由于没有脑膜瘤的筛查标准,无症状患者的发现通常是偶然的。对于这些患者,观察可能是主要的治疗方法。手术是治疗症状性脑膜瘤的第一线,切除范围是决定复发机会的最重要因素。对于接受全切除术的二级患者,分次放射治疗与观察的临床益处仍不清楚。然而,当不能进行全切除时(与肿瘤级别无关),当禁止手术时,可使用选择性放射治疗或首次放射治疗来改善结果。尽管疗效有限,但全身辅助化疗也可用于治疗侵袭性高分级肿瘤。不幸的是,在不同的肿瘤等级中,复发的机会可能会有很大的不同,目前预测疾病进展的算法不能识别哪些患者处于最高风险。然而,利用细胞遗传学、突变谱和表观遗传学的改进方法可以提高我们对脑膜瘤进行有效的、针对患者的治疗的能力。

  分子靶向疗法

  这NF2已知基因产物梅林对mTOR信号产生负调节(81).在脑膜瘤细胞系和梅林缺陷患者样本中,观察到mTOR信号的组成型激活和mTORC1的过表达。因此,靶向mTOR的药物有望治疗NF2突变的脑膜瘤。依维莫司,一种FDA批准用于其他几种癌症的mTOR抑制剂,在前庭神经鞘瘤中进行了试验,数据显示没有反应的影像学证据。然而,包括脑膜瘤在内的最新研究仍在进行中。而依维莫司联合贝伐单抗的二期试验显示,与单独用贝伐单抗治疗相比,PFS几乎没有改善,依维莫司和奥曲肽的联合应用使29/35患者的肿瘤生长速率降低了50%以上。还注意到改进的PFS,可能值得进一步研究。缺乏对mTOR抑制反应的影像学反应或凋亡证据确实降低了对这种方法的热情。然而,第二种mTOR抑制剂AZD2014或vistusertib也正在评估用于脑膜瘤。

  PI3K和AKT信号通路在mTOR上游发挥作用,如前所述,已被确定为常见的和潜在的靶向突变。即将进行的一项试验将检查PI3K抑制剂阿尔培利昔布与甲乙酮抑制剂曲马替尼。类似于抑制mTOR,阻断PI3K信号可能不会诱导细胞凋亡。然而,在试管内来自原发性脑膜瘤细胞系的数据表明半胱天冬酶诱导的细胞死亡是通过抑制MEK实现的。因此,这种联合疗法可能被证明是有效的。

  总结

  尽管脑膜瘤通常被认为是良性肿瘤,但它给医生带来了持久的挑战。世卫组织的主观分级和复发倾向和时间的广泛可变性,使得选择最佳治疗方法变得困难。与大多数颅内肿瘤一样,最大限度的安全手术切除是非常有效的,但在不能手术的情况下,那些残留肿瘤和侵袭性高的病例,需要辅助治疗。不幸的是,很少有有效的全身疗法被批准使用。

  为了增加有效的治疗手段,研究人员转向细胞遗传学、下一代测序和免疫组织化学分析,以确定新的分子药物靶点。然而,由于脑膜瘤的突变负担通常较低,早期识别预后生物标志物的努力在患者预后方面没有产生明显的改善。最近,在端粒酶催化亚基启动子和BAP1与预后不良有关,而FGFR3突变提示结果有所改善。不幸的是,这些突变中的每一个都以低频率发生,因此大多数患者不受影响。由表观遗传变化调节的蛋白质水平生物标志物代表了关于脑膜瘤的一个有前途的和日益增长的感兴趣的领域。事实上,肿瘤分级的增加与血管内皮生长因子、Ki67、TOP2、PD-1和PDGFRB的表达增加有关,而超甲基化RIZ1和WNK2导致高级脑膜瘤中蛋白质表达的损失。此外,几个T盒和Hox基因的甲基化状态也可以预测不依赖于基因表达的不良结果,从而支持甲基化谱作为预测脑膜瘤复发的手段。

  识别新的信息突变和蛋白质生物标志物的努力推动了脑膜瘤治疗的新临床试验。虽然细胞毒性化疗未能显著延长无进展生存期和总生存期,但一些靶向治疗似乎很有希望。抑制细胞生长的mTOR抑制剂在控制肿瘤生长方面显示出前景,尽管缺乏细胞毒性作用表明它们可能更适合用于联合治疗。虽然尚未在随机试验中进行测试,但抑制EZH2有可能改善几组患者的预后。总体而言,重点研究和实施新方法,包括PRRT和TTF装置,有望在未来几年改善脑膜瘤患者的预后。

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