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复发性胶质母细胞瘤:CD8 + T细胞的生物活性和安全性

编辑:INC|发布时间:2021-01-04 15:52|点击次数:
一项针对嵌合抗原受体(CAR)工程,自体原发性人CD8(+)细胞毒性T淋巴细胞(CTL)靶向IL13Rα2的首次人类安全性和可行性试验,用于治疗复发性胶质母细胞瘤(GBM)...

  尽管积极的标准治疗方法包括手术、放疗和化疗,胶质母细胞瘤(GBM)仍然是人类最普遍的致命癌症,5年生存率不到10%。不可避免的为大多数患者治疗失败很大程度上归因于therapy-resistant入侵负责肿瘤复发的恶性细胞。与T细胞过继细胞疗法(ACT)转基因表达嵌合抗原受体(CAR)是一种有前途的治疗方法,可以有效地和安全地应用于GBM减少复发率。CAR-T细胞可以快速生成具体识别antigenically-distinct肿瘤人群独立于现有的抗肿瘤免疫和T细胞可以通过大脑实质迁移到目标并杀死渗透性的恶性肿瘤细胞。

复发性胶质母细胞瘤

  最近,car -工程T细胞在诊断为CD19阳性的恶性肿瘤患者中,即使是在大体积疾病的情况下,也能产生持久和完全的应答,这为进一步发展这种治疗方法提供了支持。然而,对于实体肿瘤,包括脑肿瘤的临床应用越来越广泛,已经证明是复杂的,目前正在进行深入的研究。我们的研究小组专注于靶向IL-13受体α2 (IL13Rα2)的T细胞免疫治疗GBM,这是一种高亲和力的IL-13受体,它被超过50%的GBM过表达,是患者生存不良的预后指标。在高级别胶质瘤的分子亚型中,IL13Rα2的表达与间充质特征基因的表达最为密切,这可能反映了其与间充质肿瘤促炎特征的关联。IL13Rα2既可由干细胞样细胞和分化程度更高的恶性细胞表达,也可由肿瘤浸润的巨噬细胞/髓系来源的抑制细胞表达。重要的是,IL13Rα2在正常脑组织中没有显著表达,早期临床试验支持靶向IL13Rα2的疫苗治疗和il -13免疫毒素治疗GBM的安全性和耐受性,从而使IL13Rα2成为一个有吸引力的免疫治疗靶点。

  我们已经开发了IL13Rα2特异性,mhc独立的CAR,称为IL13- zetakine。该CAR识别IL13Rα2,通过一个单一位点突变的膜系IL13配体(E13Y)来降低与更广泛表达的IL13Rα1/R4α复合物的潜在结合,并通过细胞内CD3ζ- T细胞激活域启动细胞溶解性杀伤。il - 13-zetakine+细胞毒T淋巴细胞(CTL)具有mhc独立,IL13Rα2特异性抗胶质瘤细胞溶解活性,在体外分泌Tc1细胞因子并在表达IL13Rα2的靶点参与下增殖,并介导已建立的人GBM异种移植物在体内的回归。IL13-zetakine + CTL也目标IL13Rα2 +神经胶质瘤干细胞样肿瘤启动细胞体外和消除glioma-initating活动在一个原位肿瘤小鼠模型。这些临床前研究最终以完成first-in-human飞行员的安全性和可行性研究评估颅内过继转移患者自体IL13-zetakine + CD8 + T细胞复发胶质母细胞瘤。在这里,我们报告了我们的临床经验,使用重复腔内注射IL13Rα2特异性CD8+ CAR - T细胞克隆在肿瘤切除后。

  在这项研究中,我们首次在人体内评价局部注射CAR - T细胞治疗高度胶质瘤。CAR - T细胞疗法在治疗CD19+恶性血液病方面已经证明了显著的临床成功,在大多数急性淋巴细胞白血病患者中报道了完全缓解率。这一研究领域的主要目标是将CAR - T细胞疗法成功应用于一系列实体肿瘤。实现这一目标需要克服治疗成功的关键障碍,包括但不限于肿瘤抗原选择、肿瘤异质性和免疫抑制的肿瘤微环境。我们的团队专注于CAR - T细胞疗法的发展,用于治疗高级别胶质瘤,这是目前标准治疗方法基本上无法治愈的肿瘤类别。虽然临床前研究已经证明,CAR - T细胞在原位小鼠模型中具有强大的抗胶质瘤反应,但该方法尚未在患者环境中得到验证。在这里,我们总结了我们用IL13Rα2特异性CAR - T细胞治疗复发性胶质母细胞瘤的三名患者的经验。我们证实了重复颅内递送自体IL13-zetakine+ CD8+ CTL克隆体的可行性和安全性,并进一步报道了一些患者在没有严重不良事件的情况下具有短暂的抗肿瘤活性。

  参考文献:DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0428

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