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胶质瘤复发性临床试验,CheckMate-143:治疗尚未结束

编辑:INC|发布时间:2021-01-04 15:53|点击次数:
胶质母细胞瘤(GBM)患者的中位生存期不到两年,GBM代表了现代最大的治疗挑战之一...

  胶质母细胞瘤(GBM)是成人最常见、侵袭性的原发性脑肿瘤。胶质母细胞瘤(GBM)是成人最常见的原发性脑肿瘤。这些肿瘤侵袭性强,患者预后极差,经标准护理治疗后中位总生存期14.6个月,5年生存率低于10%。由于几乎100%的复发率和复发时有限的治疗选择,GBM是我们这个时代最大的治疗挑战之一。即使采用最好的治疗方法,复发率也接近100%,而复发时的治疗选择非常有限。

胶质瘤复发性临床试验

  原发性和复发性GBM的有效治疗方法的发展受到了颅内位置、肿瘤浸润性生长、广泛的分子异质性和相关免疫抑制的挑战。虽然手术是标准治疗的关键组成部分,但在许多情况下,由于涉及脑组织的良好性质,完全或甚至部分切除被认为是不可能实现的。此外,尽管最大程度的手术切除,与其他侵袭性肿瘤的转移性相比,GBM的高度浸润性保证了局部复发。血脑屏障(BBB)进一步保护肿瘤,这是一种由紧密连接的内皮细胞组成的半透膜,阻止大多数常规药物进入肿瘤部位。胶质母细胞瘤的标志性适应是一种深刻的免疫抑制肿瘤微环境(TME)的发展,它削弱了内源性抗肿瘤免疫反应,限制了免疫治疗的有效性

  Nivolumab是一种抗程序性细胞死亡-1 (PD1)单克隆抗体,在多种晚期癌症的治疗中提供了显著的临床益处,并代表了一种有希望的治疗原发性和复发性GBM的方法。CheckMate 143 (NCT 02017717)是第一个在GBM背景下PD通路抑制的大型随机临床试验,包括尼鲁单抗和抗vegf抗体贝伐珠单抗治疗复发性疾病的比较。然而,最近在WFNOS 2017摘要中宣布的初步结果表明,尼鲁单抗未能延长复发性GBM患者的总生存期,该试验的这一组提前结束。的基本概念在本文,我们将讨论rational在GBM目标PD途径,解决影响使用免疫抑制剂检查站在中枢神经系统恶性肿瘤,可能提供一个理由原因导致的失败nivolumab延长复发性疾病,患者的生存期和分析未来作用的免疫抑制剂治疗GBM检查站。

  程序性细胞死亡(programmed cell death, PD)通路是T细胞活性的内源性负反馈机制,常被包括GBM在内的人类肿瘤利用,抑制进入的CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CD8+ cytotoxic T淋巴细胞,CTLs)的抗肿瘤作用。免疫抑制检查站与单克隆抗体针对程序性细胞死亡1 (PD1)蛋白质或其配体,PD-L1,产生了显著的临床结果治疗一些癌症,特别是转移性黑色素瘤(9、10)和非小细胞肺癌(NSCLC)(11、12),并承诺在临床前研究中表明治疗“绿带运动”(13、14)。CheckMate 143 (NCT02017717)是第一个在GBM背景下PD通路抑制的随机III期临床试验,包括尼鲁单抗(Opdivo)和抗血管内皮生长因子(VEGF)抗体贝伐珠单抗(Avastin)治疗复发性GBM的比较。2017年WFNOS会议上公布的早期结果显示,nivolumab不能延长这些患者的总生存期(OS),这是该研究的主要终点,因此该试验的这一组被关闭。虽然这一失败可以被视为一个挫折,但它提供了一个机会来重新评估现有的治疗策略,刺激研究,将提高我们对GBM的理解,最终导致开发更有效的治疗这种毁灭性疾病的患者。为了完成这个目标,对将军143试验和可能导致失败的因素进行彻底的分析是非常必要的。在这篇综述中,我们讨论了在GBM中靶向PD-1通路的基本科学概念。

  尽管尼鲁单抗未能延长复发性GBM患者的生存期,但在成功治疗该疾病中仍有一席之地。在CheckMate 143试验中,有一小部分患者(8%)对尼鲁单抗有反应,且反应持续时间更长

  (11.1个月)比贝伐单抗治疗(5.3个月)。从免疫状态和肿瘤生物标志物方面进一步分析这一亚群将提供治疗失败的关键洞察力,并为未来的成功铺平道路。

  参考文献:Doi:10.18632 / oncotarget.21586

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