如何治疗由1型神经纤维瘤病诱发的视神经通路胶质瘤？

　　1型神经纤维瘤病(NF1)是极为常见的遗传性肿瘤易感性综合征，在世界范围内大约每2500-3000人就有1例发生。1型神经纤维瘤病(NF1)患儿容易发展为低级别胶质瘤。虽然与NF1相关的胶质瘤可在多个脑区发现，但大多数发生在视神经、视神经交叉(视神经通路胶质瘤）。

　　确诊NF1的患者更易罹患以下疾病

　　患有NF1的儿童和成人的这种情况可能出现色素异常（咖啡色斑点、皮肤皱褶），肿瘤周边和中枢神经系统(纤维瘤和神经胶质瘤)、学习和注意力问题,自闭症症状,骨畸形(长骨骼发育异常,脊柱侧凸)、癫痫、睡眠障碍,血管疾病(烟雾综合征，肾动脉狭窄)和非神经系统癌症(乳腺癌，嗜铬细胞瘤)。在累及神经系统的肿瘤中，周围神经鞘肿瘤(皮肤性和丛状神经纤维瘤)占多数，而丛状神经纤维瘤的患者中有8-13%会发展为恶性周围神经鞘肿瘤。

　　患有NF1的儿童和成人特别容易发展成中枢神经系统肿瘤。在成人中，可发生高级别胶质瘤，而在儿童中，常见的脑肿瘤是低级别胶质瘤，是WHO 1级肿瘤(毛细胞星形细胞瘤)，具有低核分裂率和低增殖指数。虽然这些毛细胞星形细胞瘤可以发生在大脑的任何地方，但他们常被发现在视神经通路和脑干。大约15-20%的NF1患儿会发展为视神经通路肿瘤;然而，只有30-50%的患儿会因胶质瘤出现症状，只有三分之一的患儿需要治疗干预。 NF1视神经通路胶质瘤(OPGs)较常见于幼儿，多数发生在7岁以下的儿童(平均4.5岁)。在青春期或成年期出现NF1-OPGs的罕见病例也有报道。在这方面，近三分之二的胶质瘤位于视神经通路，脑干(15-20%)、小脑(~5%)、大脑半球(~5%)和皮质下结构(~5%)占其余位置。

　　如何治疗视神经胶质瘤？

　　当视神经胶质瘤开始临床进展时，主要的治疗方法是化疗。其他通常用于脑肿瘤的治疗方式，如手术和放疗，在nf1相关的OPGs中可能存在问题。由于NF1-OPGs的位置不同，通常不可能进行有意义的手术切除。下丘脑和交叉区OPGs通常需要手术去瘤，对于发生在不典型部位的肿瘤应考虑诊断性活检。我们知道，手术是中枢神经系统肿瘤的一线治疗方式，理论上手术全切可以从根本上提高生存率，改善预后，但于NF1相关的视神经胶质瘤手术对于外科医师的考验极高，患者的治疗决策应更为慎重，追求更佳预后和生活质量的患者可选择咨询国际疑难位置手术专家，或由其主刀手术以保万无一失。

　　考虑到在这种肿瘤易感性综合征的背景下发生继发肿瘤(胶质瘤和MPNSTs)的风险，不建议对NF1儿童进行放疗。在NF1人群中，与普通人群相比，烟雾综合征的风险增加，而辐射暴露于邻近视神经通路的威利斯环大血管进一步增加了风险。较后，如放疗势在必行，那么在开始放射治疗前，应该考虑学习和注意力有差异的儿童的神经认知后遗症的风险。

　　未来的发展方向

　　76项研究正在进行中，以检测其他种系NF1基因突变，以及创建更大的NF1患者诱导多能干细胞库以供分析。根据对患有NF1-OPG的儿童的分析，患有视神经肿瘤的女孩因进行性视力丧失而需要治疗的可能性要高5- 10倍。

　　这种有趣的性别二态性在Nf1突变小鼠中得到了进一步的研究，在这些小鼠中，尽管雄性和雌性小鼠的肿瘤体积和增殖指数相同，但只有雌性小鼠的视神经胶质瘤视力下降。性别二态性差异可分别由染色体(组织)或性腺性激素(激活)通过其对基因表达或激素受体的影响而产生。在视神经胶质瘤的Nf1突变小鼠中，雄性性腺性激素没有保护作用。然而，雌性Nf1突变小鼠小胶质细胞的雌激素(雌二醇)激活导致视网膜神经节细胞的进行性丧失和视网膜神经纤维层的变薄。这些研究结果表明，抑制性腺性激素介导的小胶质细胞激活可能会减轻视力损失，这提示了一种新的潜在的药物治疗，以减少NF1-OPG儿童胶质瘤相关的视力损失。

　　NF1-OPG靶向治疗的生态系统模型。视神经胶质瘤中多种细胞类型之间的复杂相互作用决定了肿瘤的形成、维持和视力丧失。缺乏NF1基因表达的肿瘤胶质细胞(胶质瘤干细胞和肿瘤星形胶质细胞)产生吸引和激活小胶质细胞的趋化因子。这些激活的小胶质细胞复杂的生长因子进一步促进肿瘤生长(如CCL5)，并分泌神经毒素(如IL-1b)，导致轴突损伤、视网膜神经节细胞死亡和视力丧失。

　　总的来说，这些发现表明，这些肿瘤的生物学行为受到无数因素的严重影响，每个因素都可能是可行的。因此，将性和生殖系NF1基因突变与其他因素，如哮喘和基因组背景，结合到可预测的风险评估模型中，有可能提高我们管理NF1- opg风险儿童的能力。此外，其中一些因素可能产生可行的结果，包括新的治疗方法。在这方面，我们处于一个独特的位置，可以有效地将基础实验室研究成果转化为NF1-OPG的改进管理策略。大量经过验证的临床前模型、人类诱导的多能干细胞试剂、和一个成功的多机构NF临床试验联盟的可用性，为将精准医学方法应用于NF1儿童常见的脑肿瘤提供了前所未有的机会，但这仍需要更多时间。

　　总结

　　INC旗下世界神经外科顾问团（WANG）的专家成员巴特朗菲教授极为擅长在安全前提下切除脑干、视神经、松果体等疑难位置的病变，是一位可以为视神经胶质瘤患者争取到更佳预后的手术大师。2021年，INC国际神经外科医生集团旗下组织世界神经外科顾问团(WANG)成员之一，世界神经外科联合会(WFNS)教育委员会现任主席德国巴特朗菲教授将再次来华学术交流，期间为高难度、高风险，或者追求极佳手术质量的神经外科患者亲自主刀手术，现开始全国范围内招募神经外科疾病患者！

　　参考文献：Doi：10.1177 / 0883073817739509

• 文章标题：如何治疗由1型神经纤维瘤病诱发的视神经通路胶质瘤？
• 更新时间：2021-03-08 13:44:53