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恶性胶质瘤能治好吗?贝伐单抗治疗胶质母细胞瘤效果如何

编辑:INC|发布时间:2021-03-13 14:14|点击次数:
贝伐珠单抗治疗复发性GBM的初步批准令人兴奋不已,因为早期研究发现,贝伐珠单抗有明显的放射学反应和无进展生存期的改善...

  2009年5月,贝伐珠单抗加速批准用于之前用其他药物治疗失败的复发性GBM患者。该批准主要基于两个主要II期试验,AVF3708g和NCI 06-C-0064E,没有完成随机III期试验。自那以来,贝伐珠单抗用于新诊断的胶质母细胞瘤的治疗似乎陷入了僵局,因为两个大型III期随机试验未能证明其总生存期(OS)的益处。它对复发性肿瘤患者的潜在益处强调了它在选择性治疗进展性和有症状性疾病患者中的继续应用,并且正在努力确定与细胞毒性和免疫疗法的更佳组合,这可能对选择性患者的潜在益处。

  贝伐珠单抗:作用机制

  贝伐珠单抗通过与血管内皮生长因子A (VEGF-A)结合,并阻止其与内皮细胞表面VEGF受体酪氨酸激酶VEGFR1和VEGFR2的相互作用,抑制小鼠中包括GBM在内的人类肿瘤细胞系的生长。血管内皮生长因子是内皮细胞生长的有效刺激因子,是血管正常和病理生长的关键调节因子。它主要由肿瘤细胞产生,也存在于肿瘤相关的间质中。在胶质母细胞瘤中,VEGF-A的过表达水平大约比低级别星形细胞瘤高30倍,其表达与较差的预后相关。研究表明,肿瘤细胞VEGF-A特异性失活可抑制GBM的血管生成性和致瘤性,从而强调了VEGF-A在GBM发病机制中的重要性。

  贝伐珠单抗抗VEGF-A活性的一个明确作用是其抗血管特性,包括血管正常化和降低血管通透性,这引起抗水肿的作用。临床前小鼠原位胶质瘤模型表明,贝伐珠单抗可在一定剂量水平上诱导血管通透性正常化,并在较高剂量水平上诱导血流正常化。一项研究评估了新辅助贝伐珠单抗治疗的新诊断GBM患者的组织学变化,其他特征包括微血管增生和微血管密度降低,与小鼠原位模型一致。其他观察到的影响包括在一些切除的人脑胶质瘤肿瘤中VEGF- a表达的减少或消失,以及在具有更明显影像学反应的患者中VEGF受体的下调。

  贝伐珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤

  Stark-Vance20在2005年欧洲神经肿瘤学协会会议上发表的摘要中首次记录了贝伐珠单抗用于复发性GBM患者。在21例复发恶性胶质瘤患者中,贝伐珠单抗联合伊立替康的I期临床试验首次证明了该方法的安全性,有希望的缓解率为42%。在一项研究和随后的II期试验中,6个月无进展生存率(PFS)从30%-46%大大超过了之前的历史对照(放疗组为9%-21%,挽救性化疗组为4%-9%。

  最近的随机试验(表1)评估了复发性GBM患者中贝伐珠单抗和细胞毒药物的潜在联合方案,包括澳大利亚CABARET研究,一项随机II期试验,在放疗和替莫唑胺后进展的复发性GBM患者中,评估单药贝伐珠单抗与贝伐珠单抗和卡铂的对比。

胶质瘤化疗

  主要判定标准为PFS,采用神经肿瘤学标准中的改良疗效评估。在疾病进展方面,患者被随机分为继续或停止贝伐珠单抗治疗组。各组PFS中位数为3.5个月。联合用药组的总缓解率为14%,单药贝伐珠单抗组为6%,两者无显著差异。联合组的总生存率为6.9个月,贝伐珠单抗单用组为7.5个月,差异无统计学意义。这项试验令人失望,因为结果比以前报道的几项研究更糟糕。

  贝伐珠单抗在新诊断的胶质母细胞瘤中的应用

  两个前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照第三阶段研究评估前期新诊断患者的贝伐单抗GBM, RTOG 0825 AVAglio调查贝伐单抗或安慰剂的组合与标准治疗辐射并发和辅助替莫唑胺(表1)。两项研究中,一个重要的或近乎显著改善PFS证明了贝伐单抗,PFS中位数为10.7个月和7.3个月RTOG研究意义(P = 0.007,预定义的阈值0.004)和10.6个月和6.2个月AVAglio研究。然而,两项研究均未显示OS差异,因此贝伐珠单抗未被批准用于新诊断GBM患者的前期治疗。

  贝伐单抗治疗胶质母细胞瘤:目前的适应症和未来的发展方向

  贝伐珠单抗目前被批准用于复发性GBM患者,但不作为新诊断GBM患者的前期方案的一部分。贝伐珠单抗联合细胞毒性药物或其他药物的极佳方案仍有待确定,在复发早期和晚期使用贝伐珠单抗的结果相似。

  贝伐珠单抗最常用的单药治疗方案是每2周静脉注射10mg /kg,直到疾病进展或不可接受的毒性。进行的工作组合方法的贝伐单抗细胞毒性代理以及各种再照射时间表可能阐明贝伐单抗GBM患者的其他潜在的好处,和标志物早期响应或电阻必须优化治疗比率和识别关键的患者很可能从治疗中获益。

  后记

  需要指出的是:贝伐单抗的运用应当遵循主治医生的嘱咐,而且贝伐单抗也并非治疗胶质瘤的一线治疗手段。按照欧洲EANO、美国NCCN以及国内的中枢神经系统肿瘤治疗规范,手术切除肿瘤一直是一线治疗手段。对于恶性度高的颅脑肿瘤,即便手术不能全切除肿瘤,而是做了肿瘤的大部分切除,也可以从根本上提高生存率,改善预后。INC旗下世界神经外科顾问团(WANG)之中不乏善于手术切除脑瘤的神外大师,享誉世界的世界颅底大师巴特朗菲教授、世界神经外科顾问团前主席James T. Rutka教授、世界神经外联合会(WFNS)颅底手术委员会主席Sebastien Froelich教授等。国内患者可拨打400-029-0925预约INC国际专家远程咨询,获取一线治疗方案和综合治疗计划,由神外巨擘指导后续治疗,更为自己争取更佳预后。

  参考文献:Doi:10.1097 / PPO.0000000000000326

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