看自杀基因疗法如何“攻毒”恶性胶质瘤

　　恶性胶质瘤以弥漫性浸润正常脑实质为特征，是最具侵袭性的原发性脑肿瘤，预后较差。常规标准治疗(较大限度顺利切除肿瘤、辅助化疗、放疗)是无法治愈的。替莫唑胺是一种口服烷基化剂，用于胶质母细胞瘤的标准治疗，可提高生存率;然而，中位生存时间只有14.6个月，5年生存率小于10%。虽然各种新的治疗策略，如分子靶向治疗和免疫治疗，包括免疫检查点控制剂，已用于延长生存，但结果并不理想。胶质瘤干细胞的特点包括浸润性生长和对辐射和肿瘤杀伤药物的抵抗。此外，需要一个非手术策略，因为实现全切除而不丧失神经功能是不可能的。

　　图1。自杀基因治疗概述。一些自杀基因和无毒前药的组合是HSVtk/GCV、CD/5-FC、rCE/CPT-11和dCK/AraC。病毒载体被转导，或者带有自杀基因的干细胞被移植到恶性胶质瘤中。某些类型的干细胞可以高效地向肿瘤转移。iPSCs具有多能性，可分化为NSCs。前药被转导的自杀基因转化为有毒物质。另外，没有被转导自杀基因的肿瘤细胞与被转导自杀基因的细胞一起被杀死(旁观者杀死效应)

　　一些研究表明，基因治疗是一种有吸引力的治疗策略，可能是解决这一问题的方法。自杀基因治疗是一种很有前途的基因治疗类型(图1)。自杀基因来自细菌和病毒，不为哺乳动物细胞所拥有，被转导到靶细胞。被转导的自杀基因将无毒的前药转化为有毒物质，从而选择性地损伤被转导的细胞。这种治疗方法已被应用于移植物抗宿主病和肿瘤的治疗。单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSVtk)/更昔洛韦(GCV)和胞嘧啶脱氨酶(CD)/5-氟胞嘧啶(5-FC)是众所周知的自杀基因和前药物的组合。在20世纪90年代，一些临床试验使用病毒载体进行自杀基因转导;然而，研究发现病毒载体不能覆盖胶质瘤细胞的大面积浸润区域。最近，由于某些类型的干细胞具有向肿瘤迁移的能力，因此可以用作细胞输送载体，人们对自杀基因治疗的兴趣重燃。此外，一种编码自杀基因的新型非溶性、两性逆转录病毒复制载体也被用作恶性胶质瘤治疗的转运载体。它们可能成为覆盖恶性胶质瘤浸润区域的潜在工具。

　　自杀基因疗法有着悠久的历史，其疗效仍在研究中。恶性胶质瘤采用旁观者杀伤的治疗理念;然而，非复制的病毒载体可能不能覆盖大面积的神经胶质瘤细胞。干细胞的肿瘤营养迁移能力和病毒复制能力有可能克服恶性胶质瘤的难治机制。

　　有趣的是，Toca 511一次治疗后6个月以上的应答时间延迟，表明抗肿瘤免疫反应增强。免疫控制细胞，如髓系来源的控制细胞和肿瘤相关的巨噬细胞，在治疗后实际的人类胶质母细胞瘤标本中得到控制。这些机制可能导致恶性胶质瘤患者的长期疗效。细胞载体，如神经干细胞和间充质干细胞，可以覆盖胶质瘤细胞的更大的侵犯区域。然而，我们需要研究大脑中较充足的干细胞。进一步的分析需要通过比较分析来确认移植的干细胞在大脑中的迁移能力和存活率。利用干细胞迁移能力和/或病毒复制能力的自杀式基因治疗可能再次成为恶性胶质瘤的焦点。

　　但毫无争议的是，目前按照欧洲EANO、美国NCCN以及国内的中枢神经系统肿瘤治疗规范，手术切除肿瘤一直是一线治疗手段。多数恶性度高的颅脑肿瘤，如果可以手术全切除，也可以得到几何量级的生命时间延长和高质量生存期的延长（相较于不切除肿瘤或少量切除肿瘤后直接进行放化疗）；对于恶性度高的颅脑肿瘤，即便手术不能全切除肿瘤，而是做了肿瘤的大部分切除，也可以从根本上提高生存率，好转预后。

　　相关参考资料来源：Doi：10.1007 / s10143-019-01203-3

• 文章标题：看自杀基因疗法如何“攻毒”恶性胶质瘤
• 更新时间：2021-05-24 12:12:21