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胶质瘤干细胞的放化疗抵抗

编辑:INC|发布时间:2021-11-05 14:10
胶质瘤干细胞的放化疗抵抗,胶质瘤对放化疗具有抵抗性是胶质瘤治疗疗效不佳的重要原因,而这种放化疗抵抗性的发生可能与初次治疗后胶质瘤干细胞群落的增多有关。胶质瘤干细胞...

  胶质瘤干细胞的放化疗抵抗,胶质瘤对放化疗具有抵抗性是胶质瘤治疗疗效不佳的重要原因,而这种放化疗抵抗性的发生可能与初次治疗后胶质瘤干细胞群落的增多有关。胶质瘤干细胞在整个胶质瘤整体中,处于一种相对“静止”的状态,因此这也使得胶质瘤干细胞比其他分化程度高的肿瘤细胞对治疗更有抵抗力。胶质瘤干细胞放化疗抵抗涉及许多信号通路,如酪氨酸激酶受体通路、Shh通路等。抑制Notch通路和Shh通路可增强替莫唑安对胶质瘤干细胞的杀伤作用。目前认为,胶质瘤干细胞比不具备干细胞特征的普通细胞更能抵抗化疗药,胶质瘤的复发就来自于这些具备干细胞特征的细胞。

胶质瘤干细胞的放化疗抵抗

  给予替莫唑胺后,增殖的肿瘤细胞和干细胞都受到杀伤,但是仍有部分肿瘤干细胞尚存活;替莫唑胺作用5 d后,这些胶质瘤干细胞又开始自我更新、增殖,并最终导致胶质瘤的复发。但是,学术界仍存在争议:在同一肿瘤中,胶质瘤干细胞是否真的比那些不具备干细胞特征的普通肿瘤细胞对化疗更具有抵抗性?干细胞培养所用的神经干细胞培养基也能改变细胞的生长增殖规律,本身也有可能抵抗替莫唑胺的作用。同时,替莫唑胺间歇冲击给药可以抑制胶质瘤干细胞的增殖,减少胶质瘤干细胞的干细胞标志物如Nestin、CD133的表达。也就是说,意味着间歇替莫唑胺冲击可以消除具有干细胞特征的细胞。

  但有趣的是,持续长期给予替莫唑胺可以诱导肿瘤细胞产生一定程度上的多能性,使其具备某些干细胞样特征。肿瘤微环境可以在一定程度上解释胶质瘤产生放化疗抵抗的原因:居住在缺氧微壁龛中的胶质瘤干细胞可以很好地躲避放疗,从而减少DNA损伤。而这也提示我们,研发特异针对胶质瘤干细胞所处的微环境组分的靶向药物可能是解决胶质瘤放化疗抵抗的方向。特异针对胶质瘤干细胞微壁龛组分的治疗手段从理论上来说更具优势,因为特异针对这些壁龛组分(如血管内皮细胞)的药物或者改变微环境中的氧含量,都是比较稳定可控的技术手段。而传统的靶向肿瘤细胞的治疗手段,由于无法兼顾肿瘤细胞异质性及基因组突变等情况,往往疗效较差。

  Patel等对5例原发胶质母细胞瘤、共470个细胞进行单细胞测序后发现,在同一肿瘤中存在着不同的基因表达谱,涉及肿瘤增殖、免疫应答以及放化疗抵抗。许多分子机制如Notch、EZH2及DNA损伤修复都被认为和胶质瘤干细胞的放化疗抵抗相关。因此,胶质瘤干细胞放化疗抵抗的机制是复杂的。

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