脑胶质瘤的整合诊断

　　脑胶质瘤的整合诊断，自1846年Virchow提出“胶质瘤”的概念至今，对胶质瘤的认识已有170余年历史。1926年，Bailey和Cushing依据Cohnheim的胚胎残留学说尝试对神经上皮肿瘤进行分类。1949年，Kernohan和Mabon首次提出了脑胶质瘤的病理分级（Ⅰ~Ⅳ级）。1979年，Zülch教授主持出版了第一版WHO中枢神经系统肿瘤分类，至2007年共出版4版。在对胶质瘤病理学认识的漫长历史进程中，组织学形态一直作为肿瘤分类的基础，但也显示出诊断重复性差和预后预测不精确的缺点。2016年，WHO中枢神经系统肿瘤分类第四版修订版首次在组织学诊断基础上附加分子病理学特征，尝试对星形细胞和少突胶质细胞起源肿瘤进行整合诊断。

　　IDH突变、1p/19q共缺失、TP53突变、ATRX突变、TERT启动子突变、H3K27M突变等关键分子信息作为组织学诊断基础上附加的分子病理学特征逐步为临床医师所熟悉。为了便于在WHO中枢神经系统肿瘤分类第五版制定之前可以进行充分讨论，中枢神经系统肿瘤分子信息与分类实践联盟-非WHO官方组织（cIMPACT-NOW）应需成立，迄今对弥漫性胶质瘤的整合诊断模式共进行了4次重要更新，为2020年预计发布的WHO中枢神经系统肿瘤分类第五版进行铺垫。

　　2019年10月，该项工作的重要参与者Brat教授到访天津医科大学总医院进行学术交流，笔者结合自身的临床经验和理解，对WHO中枢神经系统肿瘤分类第五版可能出现的部分变化进行解读。

　　1弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变型

　　诊断时需满足4项条件：肿瘤呈弥漫性生长、位于中线部位、呈现胶质瘤的组织学改变、存在H3K27M突变。对于不完全符合上述4项条件的患者，即使存在H3K27M突变，也不能归于这一类型。位于中线部位的局限性肿瘤（如毛细胞型星形细胞瘤、室管膜瘤）或位于非中线部位的胶质瘤（例如节细胞胶质瘤），即使具备H3K27M突变的分子病理学特征，也不能诊断为这一类型。弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变型属WHOⅣ级，但是组织学形态表现为显著的不均一性，而且影像学也可能无高级别肿瘤的典型强化征象。

　　2IDH突变型弥漫性胶质瘤

　　若免疫组织化学染色显示胞核ATRX表达缺失和（或）TP53呈广泛强阳性，则无需1p/19q染色体检测即可诊断为弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型（WHOⅡ级）或间变性星形细胞瘤，IDH突变型（WHOⅢ级）。表明共同具备IDH突变、ATRX突变、TP53突变等分子病理学特征即可充分诊断IDH突变型较低级别弥漫性星形细胞瘤。

　　3弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型

　　具有胶质母细胞瘤的分子特征，WHOⅣ级临床实践中存在影像学和组织学均诊断为较低级别弥漫性星形细胞瘤（WHOⅡ级或Ⅲ级），但肿瘤生物学行为和临床结局却相当于胶质母细胞瘤的情况。目前认为，此类肿瘤具备以下分子病理学特征：IDH野生型、EGFR扩增和（或）第7号染色体获得和第10号染色体缺失（+7/-10）和（或）TERT启动子突变，推荐诊断为：弥漫性星形细胞瘤IDH野生型，具有胶质母细胞瘤分子特征（WHOⅣ级）。该诊断提示临床医师应重视此类患者的治疗和预后。

　　4IDH野生型/H3野生型儿童弥漫性胶质瘤

　　根据分子病理学特征可以分为弥漫性胶质瘤伴MYB改变（MYB alteration）；弥漫性胶质瘤伴MYBL1改变（MYBL1 alteration）；弥漫性胶质瘤伴FGFR1TKD重复（FGFR1TKD-duplicated）；弥漫性胶质瘤伴FGFR1突变（FGFR1-mutant）；弥漫性胶质瘤伴BRAFV600E突变（BRAFV600E-mutant）；弥漫性胶质瘤伴MAPK信号通路其他分子改变（other MAPK pathway alteration）。诊断上述肿瘤分型需排除CDKN2A/B纯合性缺失，并结合组织学特征。

　　临床需强调的是，儿童弥漫性胶质瘤并非成人的“缩小版”，不能直接套用成人的治疗方案。上述肿瘤分型各具不同的临床特征，为针对儿童弥漫性胶质瘤制定精准的治疗方案提供了线索。

　　5少突胶质细胞瘤和间变性少突胶质细胞瘤

　　诊断时应具备IDH突变和1p/19q共缺失这两项分子病理学特征。2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类第四版修订版保留了“少突-星形细胞瘤”的诊断，这是由于确实存在共同具有星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤组织学特征的肿瘤，这种组织学形态甚至可以在同一张组织切片上呈现。现已证实，即使组织学表现为混合性胶质瘤特征，但分子病理学特征并不混合，因此，从分子诊断角度，少突-星形细胞瘤这种混合性胶质瘤是不存在的。

　　6低级别胶质瘤的高危因素预测

　　对于弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤，临床常面临一个问题：预测在相对短的时间内复发和进展为高级别肿瘤的高危因素是什么？为此，美国国立综合癌症网（NCCN）指南曾归纳出八点意见：（1）星形细胞瘤。（2）年龄≥40岁。（3）KPS评分<70分。（4）肿瘤直径≥6 cm。（5）肿瘤越过中线。（6）术前存在神经功能障碍。（7）1p/19q无共缺失。（8）IDH1/2无突变。

　　近年来，简化为年龄≥40岁、肿瘤次全切除这两项重要因素，有时还需考虑肿瘤大小、神经功能障碍、IDH突变。然而，即使是IDH突变型低级别胶质瘤在出现恶性转化危险方面仍有不同，但一直缺乏可靠的分子生物学标志物。研究显示，对于IDH突变型星形细胞瘤（WHOⅡ级或Ⅲ级），具备CDKN2A/B杂合性缺失、CDK4扩增和第14号染色体缺失等分子病理学特征的患者生存期明显缩短（23.3个月对94.5个月，P<0.001），提示上述因素为预后不良的高危因素。

• 文章标题：脑胶质瘤的整合诊断
• 更新时间：2021-11-11 14:21:18