脑胶质瘤免疫检查点抑制剂临床研究进展。免疫调节依赖于激活信号和抑制信号之间的平衡;在肿瘤中,免疫检查点异常和持续激活可抑制抗肿瘤免疫反应。单克隆抗体对免疫检查点可释放免疫刹车,从而起到抗肿瘤免疫作用。典型的免疫检查点受体:程序化细胞死亡蛋白1(programmedcelldeathprotein1,PD-1;CD279),细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxict-lymphocyteassociaten4,CTLA-4;CD152)和吲哚胺2,3-二氧合酶(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)。
1CTLA-4抑制剂。
CTLA-4可以通过结合CD80和CD86阻断T细胞的活化,这是临床试验中首次使用的免疫检查点抑制剂,包括ipilimumab和tremelimumab。在一期临床研究中,40名研究患者分为3组,nivolumab3mg/kg(NIVO3)、nivolumab1mg/kg+ipilumab3mg/kg(NIVO1+IPI3),nivolumab3mg/kg+ipilumab1mg/kg(NIVO3+IPI1),3组12个月的客观反应率(objectiversponserate,ORR)分别为11%、0%和10%。
另一项ipilumumab联合nivolumab治疗胶质母细胞瘤(glioblastomamultiforme,GBM)的三期临床试验正在进行中。
2PD-1抑制剂。
PD-1是激活T细胞的抑制受体,PD-L1是其配体(B7-H1/CD274)。在GBM中,缺乏肿瘤抑制基因PTEN会增加PD-L1表达。在肿瘤细胞中,致癌信号通路(包括PI3KAkt通路和间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase、ALK)信号可以提高PD-L1表达,PD-1与PD-L1结合可以降低IFN-γ生产,促进T细胞耗尽产生免疫抑制作用,阻断PD-1/PD-L1信号可以增强抗肿瘤免疫反应。
PD-1抑制剂包括pembrolizumab、nivolumab和pidilizumab,PD-L1抑制剂包括durvalumab、atezolizumab和avelumab,许多临床研究正在进行中。在pembrolizumab治疗高级胶质瘤的临床试验中,24例患者接受pembrolizumab治疗,中位PFS为1.4个月,中位总生存期(overalsurvival,OS)为4个月,pembrolizumab治疗相关毒副作用较少。
采用pidilizumab治疗儿童弥漫原发桥脑胶质瘤(diffuseintrinsinsicponglioma,DIPG)的临床试验,9例患者放疗后接受pidilizumab治疗,中位PFS9.3个月,中位OS15.3个月,其中PFS近30个月,初步显示Pidilizumab治疗DIPG安全有效。儿童DIPG病例I/II期临床试验(NCT01952769)正在进行中。PD-1抑制剂nivolumab治疗高级GBM具有良好的安全性和耐受性。与nivolumab和TMZ存活率相比,正在进行三期临床研究(NCT02617589)。
3IDO抑制剂。
靶向IDO抑制剂包括竞争性抑制剂(如1-MT)和非竞争性抑制剂(如exiguaminea)。indoximod是1-MT的右旋形式,临床研究证实了其安全性。indoximod的I/II期临床研究(NCT02052648)将确定最佳剂量和安全性。在另一个一期临床试验(NCT02502708)中,用indoximod联合替莫唑胺和放射线治疗儿童脑胶质瘤患者,indoximod的剂量将从12.8mg/kg增加到22.4mg/kg,安全性和耐受性将通过不良事件的发生率和严重程度来评估。
- 文章标题:脑胶质瘤免疫检查点抑制剂临床研究进展。
- 更新时间:2021-11-12 15:18:47
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