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胶质瘤电场疗法重要的临床进展

栏目:神外前沿|编辑:INC|发布时间:2021-11-16 13:28|阅读: |
胶质瘤电场疗法在胶质瘤领域的临床研究开始于2002年,EF-02试验是胶质瘤电场疗法的首次人体研究。试验选取了6名经ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG,东部肿瘤协作组)评分不超过...

  胶质瘤电场疗法在胶质瘤领域的临床研究开始于2002年,EF-02试验是胶质瘤电场疗法的首次人体研究。试验选取了6名经ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG,东部肿瘤协作组)评分不超过2,组织学证实局部晚期或转移的恶性肿瘤患者。目标人群接受100~200kHz、场强0.7V/cm的胶质瘤电场疗法疗法2~4周,结果证实了胶质瘤电场疗法的潜在疗效和安全性,值得一提的是这6名患者中有1位是GBM患者。6人中有1名原发乳癌皮肤转移患者出现了部分缓解;胶质瘤电场疗法的耐受性高达80%,唯一的不良反应是皮肤刺激,但是该副作用可逆,通过局部用药和调整电极位置可缓解。

胶质瘤电场疗法重要的临床进展

  代号EF-07的预试验招募了10名既往接受过手术及其他辅助治疗后复发的GBM患者和10名新诊断的GBM患者,复发组只接受胶质瘤电场疗法治疗,新诊断组接受替莫唑胺(temozolomide,TMZ)和胶质瘤电场疗法治疗。该预试验发现,只接受胶质瘤电场疗法治疗的复发GBM患者无进展生存时间(progression-free survival,PFS)为26.1周,中位生存期(over all survival,OS)为62.2周,1年存活率为67.5%;接受TMZ和胶质瘤电场疗法联合治疗的新诊断GBM患者中位PFS为155周,中位OS超过39个月,该数据远超既往在新诊断GBM中开展的临床试验结果。

  不良反应方面,在累计超过70个月的治疗中未见严重副作用,唯一的不良反应是与电极接触部位皮肤的接触性皮炎。EF-07试验初步证实了胶质瘤电场疗法在新诊断GBM中的治疗优势和安全性,也说明胶质瘤电场疗法具有延长复发GBM生存时间的潜在可能。

  Stupp等人开展了代号为EF-11的III期临床试验来评估胶质瘤电场疗法在复发GBM患者中的疗效,该试验共纳入了237名KPS≥70的既往接受过放疗及TMZ和/或维持性化疗的复发GBM患者,随机分组后有120人接受胶质瘤电场疗法治疗,有117人接受单药/联合化疗。在117名化疗患者中,有36人接受贝伐单抗,36人接受伊立替康,29人接受卡莫司汀/洛莫司汀(BCNU/CCNU),15人接受卡铂,13人接受TMZ,10人接受经典的PCV方案。试验结果显示胶质瘤电场疗法与单药/联合化疗患者的中位OS分别是6.6月和6.0月,并无统计学差异;中位PFS分别是2.2个月和2.1个月,同样无统计学差异(P=0.16)。但是化疗组的胃肠道、血液学和感染不良事件要远多于胶质瘤电场疗法组(42%VS11%),胶质瘤电场疗法组有16%的患者出现了接触电极部位皮肤的接触性皮炎。

  尔后为了比较两组的生活质量,又从各组的总人数中随机抽取了部分患者进行比较,发现在全身健康和社会功能方面两者没有显著差异,在认知功能、情感功能和角色功能方面,胶质瘤电场疗法要明显优于化疗;此外受试人群出现的食欲减退、腹泻、便秘、恶心和呕吐等副作用可能与化疗直接相关,化疗较胶质瘤电场疗法也会给病人造成更多的疼痛感和疲劳感。Mrugala等人搜集了457名从2011至2013年使用胶质瘤电场疗法治疗的复发GBM患者的健康数据,并基于此数据开展了一项回顾性研究。结果显示该回顾性研究的中位OS为9.6个月,将EF-11试验汇总后的中位OS为6.6个月,其差异具有统计学意义(hazard ratio(HR),0.66;95%CI0.05~0.86;P<0.001);1年生存率和2年生存率分别是44%VS20%,30%VS8%。

  将457名患者进行亚组分析后发现患者的预后和复发次数有明显相关性,第一次复发患者的生存时间要显著长于二次复发和多次复发;依据KPS评分,得分高的患者(90~100)生存时间也要优于得分低的患者(70~80,10~60);另外每天佩戴胶质瘤电场疗法时间不小于18小时的患者,其总生存时间为13.5个月,也远高于佩戴时间小于18小时患者的4.0个月。胶质瘤电场疗法最常见的不良反应仍然是皮肤过敏,还有部分患者存在不同程度的热力感觉障碍和神经障碍。

  总之在该回顾性研究中某些临床因素和患者的预后相关,这是为患者选择治疗方式所需要考虑的问题,如复发情况、KPS评分、胶质瘤电场疗法的使用时间、贝伐单抗的使用情况等。Stupp等人开展了胶质瘤电场疗法在新诊断GBM患者中的III期临床试验(EF-14),该实验共纳入695名至少在4周前接受过手术切除/活检和放化疗的新诊断GBM患者,经过2∶1的随机分配,有466人接受胶质瘤电场疗法和6程TMZ治疗,有229人单纯接受6程TMZ治疗,中位随访时间是40个月。结果提示试验组(胶质瘤电场疗法+TMZ)的中位PFS为6.7个月(95%CI6.1~8.1),中位OS为20.9个月(95%CI19.3~22.7);对照组(TMZ)的中位PFS为4.0个月(95%CI3.8~4.4),中位OS为16.0个月(95%CI14.0~18.4),两者在OS和PFS对比中均有明显统计学差异(P<0.001)。

  与单用TMZ相比胶质瘤电场疗法和TMZ联用不增加不良事件的发生率(44%VS48%,P=0.58),两者不良事件的总体发生率、分布情况和严重程度类似,癫痫的发生率也相同(6%),只有皮肤过敏反应的发生率相对较高。对于EF-14试验,也有许多研究者在随后对其进行了更深入的分析,Toms等人对入组病人的依从性做了详细的单因素分析发现有更多OS和PFS获益的病人大多依从性良好(>70%)而且每天胶质瘤电场疗法的使用时间越长,患者的生存获益就越大,值得注意的是每天佩戴胶质瘤电场疗法超过22小时,患者的5年存活率高达29.3%,远高于只用TMZ的4.5%。EF-14的试验组有228人复发,对照组有121人复发,此后Kesari等人从228名复发的患者中随机挑选131人接受胶质瘤电场疗法和胶质瘤二线化疗,从121名复发的患者中挑选73人只接受胶质瘤二线化疗,因为患者的选择和试验设计的安排,有13名只接受二线化疗的患者在试验中期改为接受胶质瘤电场疗法和二线化疗联合治疗。

  结果提示联合治疗的中位OS是11.8个月,单化疗的中位OS是9.2个月,两者有统计学差异;亚组分析中接受胶质瘤电场疗法和贝伐单抗治疗的中位OS是11.8个月,贝伐单抗单用的中位OS是9.0个月,两者也有统计学差异。近期的一项在复发GBM中开展的回顾性研究也发现胶质瘤电场疗法和替莫唑胺、贝伐单抗以及伊立替康三种药物联合使用可以潜在地延长复发GBM患者的OS与PFS27,但是由于其纳入人数偏少,还需要大型的前瞻性研究进一步明确其疗效。

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