血-脑脊液屏障-INC国际神经外科医生集团

　　（1）血脑脊液屏障

脑转移与其他器官靶向转移较关键的区别是肿瘤细胞需要穿过血脑脊液屏障。血脑脊液屏障是血脑组织之间的选择性透明屏障，严格控制血脑两侧的物质转移，确保中枢神经系统内环境的稳定。人脑血脑脊液屏障主要由脑微血管内皮细胞、基膜和星胶细胞组成，脑微血管内皮细胞的紧密连接是维持血脑脊液屏障完整性的较关键的结构。

　　咬合蛋白(occludin).闭合蛋白(claudin).闭合小环蛋白1(zonulaocludens-1、Zo-1)、连接粘附分子(junctionaladhesionmolecules、jams)等紧密连接蛋白在紧密连接的形成和维护中发挥着不可替代的作用，其表达或活的变化将严重影响血脑脊液屏障的渗透性。

　　（2）紧密连接的损害

血-脑脊液屏障紧密连接的存在，使大多数停留在脑中的肿瘤细胞无法通过血-脑脊液屏障，少数肿瘤细胞和伴随肿瘤细胞的基质细胞可以释放一些物质，如细胞因子，影响紧密连接的稳定性。VEGF是一种细胞因子，在局部脑缺氧或缺血时释放出来，诱导血管生成能力强，但在血供丰富的情况下，可以增强大脑内皮的渗透性，肿瘤微环境基质细胞可以通过释放VEGF来影响血-脑脊液屏障。胎盘生长因子(placentalgrowthfactor，PLGF)是VEGF家族的成员之一。Li等研究发现，血清PLGF含量高的患者更容易发生脑转移。进一步研究表明，来自肿瘤细胞的PLGF可以通过VEGFR1-R-ERK1/2通路影响紧密连接蛋白质转移的发生。

　　MMP是一组钙依赖于锌的蛋白质水解酶，具有重塑组织和降解各种细胞外基质成分的功能。越来越多的证据表明，MMP具有损害紧密连接和促进肿瘤脑转移的作用。当脑缺血发生时，MMP2.MMP9可以激活和降解脑微血管内皮细胞的Claudin-5.Ocludin和ZO-1等紧密连接蛋白脊液屏障的渗透性，导致脑水肿和出血。Ishihara等研究发现，恶性胶质瘤可以通过转化生长因子β2诱导内皮细胞MMP-2高表达，导致血液-脑脊液屏障Claudin-1表达减少，导致紧密连接障碍。

　　发现白血病细胞可分泌MMP2和MMP9，促进密切连接蛋白质，包括occludin.claudin-5和ZO-1连接中断，增强血脑脊液屏障的渗透性，导致神经系统白血病的发生。Wu发现乳腺癌细胞可以通过增加COX2表达来促进MMP2的释放，导致密切连接蛋白质和Claudin-5的降解来促进脑转移。Sevenich等研究表明，肿瘤细胞及其基质细胞可以通过产生组织蛋白酶S(cathepsins)水解密切连接相关蛋白质JAM-B，影响密切连接的稳定性，从而提高血脑脊液屏障的渗透性。

　　（3）肿瘤细胞穿越血液-脑脊液屏障

肿瘤细胞如何穿越血液-脑脊液屏障以及包含在这一过程中的具体分子机制尚不清楚。目前，学术界认为，附着在脑微血管壁上的肿瘤细胞可以通过局部骨架的变化，像炎症反应中的白细胞一样伸出伪足，通过紧密连接渗出血管，这种细胞骨架的动态变化取决于肿瘤细胞局部肌动蛋白的不断重排；在此过程中，粘附的血管内皮细胞会受到不可逆转的损伤，大多数细胞骨架重排，导致内皮细胞收缩。

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