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胶质瘤免疫治疗:免疫检查点抑制剂的临床研究进展

栏目:神外前沿|发布时间:2022-01-14 13:59:10|阅读: |胶质瘤免疫治疗
脑胶质瘤是最常见的中枢神经系统原发性恶性肿瘤,它具有很强的攻击性,传统的治疗方法没有明显延长患者的生存时间,2年存活率不超过25%。虽然免疫疗法在临床研究上有了重大突破...

  胶质瘤免疫治疗:免疫检查点抑制剂的临床研究进展,脑胶质瘤是最常见的中枢神经系统原发性恶性肿瘤,它具有很强的攻击性,传统的治疗方法没有明显延长患者的生存时间,2年存活率不超过25%。虽然免疫疗法在临床研究上有了重大突破,但在中枢神经系统中缺少免疫器官、血-脑脊液屏障对肿瘤细胞的保护等因素,使其免疫治疗面临着严峻的挑战。

  胶质瘤免疫治疗:免疫检查点抑制剂的临床研究进展

  肿瘤免疫调节依靠激活信号和抑制信号的平衡,肿瘤组织发现异常免疫检测点和持续激活会抑制抗肿瘤免疫反应。对免疫检测点的单克隆抗体可以释放“免疫制动”,从而发挥抗肿瘤免疫效应。免疫检查点受体:程序化细胞死亡蛋白1(programmedcelldeathprotein1,PD-1;CD279)cytotoxicT-lymphocyteassociatedantigen4,细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4,CTLA-4;CD152)和吲哚胺2,3-二氧合酶(indoleamine2)3-dioxygenase,IDO)。

  胶质瘤免疫治疗1、CTLA-4抑制剂

  CTLA-4在调节性T细胞中高表达,可以与CD80、CD86结合来阻断T细胞激活,是临床试验中首先使用的免疫检查点抑制剂,包括ipilimumab和tremelimumab。Ⅰ期临床研究中,40例患者被分成3组,nivolumab3mg/kg(NIVO3),nivolumab1mg/kg+ipilimumab3mg/kg(NIVO1+IPI3),nivolumab3mg/kg+ipilimumab1mg/kg(NIVO3+IPI1),3组12个月目标应答率(objectiveresponserate,ORR)分别为11%,0和10%的无进展生存期(progressionfreesurvival,PFS)存活时间分别为9个月、5个月和2.1个月,其中有5名患者存活了25个月以上。3名患者存活至随访时间截止时。

  另外一种是ipilumumab和nivolumab联合nivolumab(glioblastomamultiforme,GBM)的III期临床试验(NCT02017717)。

  胶质瘤免疫治疗2、PD-1抑制剂

  PD-1是一种与PD7-L1配体相结合的抑制性T细胞受体(B7-H1/CD274)。GBM肿瘤抑制基因PTEN缺失导致PD-L1表达上调。而肿瘤细胞,致癌性的信号途径(包括PI3KAkt途径和间变性淋巴瘤激酶),信号通路,使PD-L1表达上调,PD-1和PD-L1配体结合降低IFN-γ的生成。抑制PD-1/PD-L1信号可以促进效应T细胞的耗竭产生免疫抑制作用,从而提高抗肿瘤免疫反应。

  PD-1抑制剂包括pembrolizumab、nivolumab和pidilizumab,PD-L1抑制剂包括durvalumab、atezolizumab和avelumab,脑胶质瘤的多项临床研究正在进行中。一种高级别胶质瘤的临床试验用pembrolizumab,24名患者接受pembrolizumab治疗,中位PFS为4个月,平均存活时间(overallsurvival,OS)为4个月,pembrolizumab治疗相关的毒副作用较小。

  一种应用pidilizumab治疗儿童弥漫原发桥脑胶质瘤(diffuseintrinsicpontineglioma)DIPG)临床试验中,9名患者在放射治疗后接受Pidilizumab治疗,中位PFS达9.3个月,患者平均OS15.3个月,其中2例患者PFS接近30个月,最初表明对DIPG进行pidilizumab安全有效。另外一项用于儿童DIPG(NCT01952769)的Ⅰ/Ⅱ期临床试验正在进行中。PD-1抑制剂nivolumab治疗高级别GBM有较好的安全性和耐受性,对比了nivolumab与TMZ存活的III期临床研究(NCT02617589)。

  胶质瘤免疫治疗3、IDO抑制剂

  IDO靶向性抑制剂包括竞争抑制剂(例如1-MT)和非竞争性抑制剂(例如exiguamineA)。indoximod为右旋1-MT,已被临床研究证实安全。在indoximod(NCT02052648)Ⅰ/Ⅱ期临床研究中,将确定吲哚莫德的最佳剂量和安全性。采用indoximod联用替莫唑胺与放射线治疗儿童脑胶质瘤患者的Ⅰ期(NCT02502708),indoximod剂量由12.8mg/kg增加到22.4mg/kg,安全性和耐受度分别根据不良事件的发生率和严重性进行评价。

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  • 文章标题:胶质瘤免疫治疗:免疫检查点抑制剂的临床研究进展
  • 更新时间:2022-01-14 13:59:13

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