INC神经外科-国内中文
胶质瘤
预约INC国际专家
寻求第二诊疗意见
治疗胶质瘤联系电话400-029-0925

INC为您呈现

世界神经外科一手前沿资讯

脑瘤 > 神外前沿 > STAT3与脑胶质瘤什么关系?

STAT3与脑胶质瘤什么关系?

栏目:神外前沿|编辑:INC|发布时间:2022-01-14 16:28|阅读: |脑胶质瘤
STAT3与脑胶质瘤的关系。STAT3也是STATS家族成员之一,其编码基因位于第17号染色体上,因其能够在IL-6(interleukin-6)介导的炎症反应中转录一组靶基因而受到关注。 STAT3蛋白由约770种氨基酸...

  STAT3与脑胶质瘤的关系。STAT3也是STATS家族成员之一,其编码基因位于第17号染色体上,因其能够在IL-6(interleukin-6)介导的炎症反应中转录一组靶基因而受到关注。

  STAT3蛋白由约770种氨基酸组成,包括STAT3α.STAT3β.STAT3γ和STAT3δ。STAT3α是STAT3的主要形式,包括705个酪氨酸磷酸化位点和727个丝氨酸磷酸化位点。一般认为STAT3信号传导通路与细胞增殖、分化和凋亡密切相关。该通路的持续激活会导致细胞的异常增殖和恶性转化。

  研究表明,许多肿瘤组织包括胶质瘤、肝癌和前列腺癌细胞中的STAT3及其下游基因,如细胞周期蛋白D1(cyclinD1)、c-myc.bcl-bcl-xl和VEGF,常显示异常表达或活性增强,使细胞生长失控,抑制肿瘤细胞凋亡,促进肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤血管生成,参与肿瘤免疫逃逸,抑制免疫功能。

  1促进生存和增殖

  许多研究表明,抑制STAT3可导致Survivin.Bcl-xl.Bcl-2和Mcl-1等抗凋亡基因产物表现较低,而C-Myc.cyclinD1和cycline等细胞周期调节物表现较低。通过控制细胞周期和细胞凋亡的调节剂,抑制STAT3活性后肿瘤细胞死亡的增加,充分说明STAT3抑制肿瘤细胞凋亡,促进肿瘤细胞增殖。

  最近的证据一致认为,STAT3的生物功能归因于除Y705酪氨酸磷酸化外的翻译后修饰,包括赖氨酸甲基化和乙酰化,以及727位点丝氨酸磷酸化(PSTAT3-S727),主要是PSTAT3-S727,由于STAT3的活性已经通过靶向PSTAT3-Y705或基因沉默或STAT3二聚体形成进行了调节,对PSTAT3-S727在STAT3中调节细胞的研究还不够。S727磷酸化是通过蛋白质激酶C(PKC)家族成员的丝氨酸/苏氨酸激酶,如PKC-钠进行调节,MAP激酶通过下游的其他激酶也被报道参与STAT3-S727磷酸化,最近表明PSTAT3-S727的生物功能和调节取决于细胞类型和细胞分化状态。

  考虑到目前的数据,很明显STAT3在许多细胞过程的控制中起着关键作用,但PSTAT3-Y705和PSTAT3-S727在这些过程中的贡献还不清楚,根据目前的知识,可以推测,有些基因只有PSTAT3-Y705和PSTAT3-S727中的一两个优先调整,在涉及磷酸化的情况下,它们的作用可以是一致的,也可以是不一致的。Xu等发现PSTAT3-S727和BCL-xl的表达减弱,但另一个STAT3下游目标BCL-2的表达并未明显减弱,作者推测敲低PKC╯可能会影响通过相互补偿调整BCL-2表达的信号通路,也有学者推测,因为敲低PKC╯不会影响PSTAT3-Y705,所以它可能会保持BCL-2的表达,当然,上述推测需要进一步验证。

  据报道,microRNA-506(mir-506)和microRNA-519a(mir-519a)可以作为肿瘤抑制剂,通过靶向STAT3mRNA和减少STAT3靶基因的表达来抑制神经胶质瘤细胞的增殖。

  综上所述,STAT3主要通过PSTAT3-Y705和PSTAT3-S727促进肿瘤细胞的存活和增殖。

  2迁移和侵袭

  JAK/STAT3活化是胶质瘤进展和入侵的重要因素,即STAT3信号直接调节MMP-2和9的表达,从而促进肿瘤的入侵和转移。在研究壳二孢菌素对胶质瘤的迁移和入侵时,外国学者Cho发现壳二孢菌素显著抑制了JAK2和STAT3的磷酸化。STAT3DNA结合活性核易位抑制癌细胞的迁移和入侵。这项研究充分证实了STAT3在胶质瘤迁移和入侵中的重要作用。在最近的一项肝癌细胞研究中,通过抑制STAT3信号,也抑制了肝癌细胞的入侵和生长。

  3免疫逃避功能

  研究发现,激活的STAT3可以通过干扰自身和适应性免疫系统来促进癌细胞逃避免疫监测。肿瘤细胞通过IL-6.8.10IL-6.8.10和PGE-2前列腺素等细胞因子,激活STAT3,诱导胶质瘤细胞逃避免疫监测。还有报道称,激活STAT3在胶质瘤细胞中可以阻断树突细胞的分化和成熟功能,抑制T细胞的增殖。此外,最近的一项研究表明,胶质瘤干细胞通过IL-6.10激活STAT3信号通路,然后激活肿瘤巨噬细胞中的B7-H4表达。B7-H4可能通过阻断T细胞功能,诱导肿瘤细胞在肿瘤微环境中逃避免疫监测。

  此外,研究还报告说,缺氧也会导致神经胶质瘤诱导的免疫抑制,并可能被STAT3抑制剂阻碍或逆转,表明使用STAT3抑制剂进行胶质瘤免疫治疗的可能性。然而,抑制STAT3并不能阻止朗汉斯细胞分化免疫抑制的IL-6诱导,这表明STAT3激活并不是胶质瘤诱导免疫耐受的唯一机制。因此,一些学者提出,STAT3和P38MAPK的联合抑制作为协同抗癌免疫治疗。

  4血管生成作用

  在U87MG中,发现VEGF在PSTAT3-Y705激活STAT3后表现较高,但在敲除STAT3基因后,肿瘤细胞生长缓慢甚至凋亡,提示STAT3通过VEGF调节胶质瘤血管的产生。同时,胶质瘤血管产生钙蛋白酶抑制剂(CAST)在VEGF-A诱导的内皮细胞中下调,CAST下调触发μ-钙蛋白酶诱导SOCS3蛋白水解,随后刺激VEGF-C转录的STAT3超活化,诱导VEGF-C和VEGF-A在血管产生中起到协同作用。因此,将STAT3的调节整合到抗血管生成治疗策略中可能是有意义的,因为它的作用至少是作为上游调节因素,不仅与血管生成有关,还与自噬和缺氧诱导的生物效应有关。国外使用抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗和VEGR化学抑制剂治疗复发性脑胶质瘤患者,但在安全性和生存期延长方面没有达到预期目标。

INC国际神经外科医生集团,国内脑瘤患者治疗新选择,足不出户听取世界神经外科大咖前沿诊疗意见不是梦。关注“INC国际神经科学”微信公众号查看脑瘤治疗前沿资讯,健康咨询热线400-029-0925,点击立即预约在线咨询直接预约INC国际教授远程咨询!

相关阅读

患者故事

上一个
下一个
了解更多