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胶质瘤靶向治疗重要进展

编辑:INC|发布时间:2021-02-24 16:12|点击次数:
基于AVF3708g(BRAIN研究)和NCI06⁃C⁃0064E两项Ⅱ期临床试验研究的结果,美国FDA于2009年首次批准BEV用于复发胶质母细胞瘤(rGBM)的治疗。2013年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,公布的一...

  胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤。高级别胶质瘤恶性程度高,局部复发率高,严重威胁患者的生命。近年,专家一直在寻找新型有效的治疗方法,其中针对胶质瘤传导通路上特异分子的靶向治疗成为热点,前期的临床试验结果表明:单一分子靶向药物治疗在提高患者生存获益上有限,客观有效率不超过10%~15%。胶质瘤的一线治疗方案目前仍是手术。

胶质瘤化疗

  (一)贝伐单抗(BEV)靶向治疗进展

  基 于 AVF3708g (BRAIN 研 究 ) 和 NCI 06⁃C⁃0064E 两项Ⅱ期临床试验研究的结果,美国 FDA于2009年首次批准BEV用于复发胶质母细胞 瘤(rGBM)的治疗。 此外,BEV 联合其他化疗药 物如洛莫司汀、伊立替康(CTP⁃11)、TMZ 可部分延长 rGBM 的总生存期(OS) (Ⅱ级证据)。2013 年 美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,公布的一项标 准一线放化疗联合BEV 来治疗新诊断胶质母细胞 瘤(nGBM)的Ⅲ期随机临床试验结果显示,BEV 能 够适当延长患者的无进展生存期(PFS),但并不能改善 OS(Ⅰ级证据) 。AVAglio 临床研究的数据 发现低表达 MMP9 的 nGBM 应用 BEV 可延长 OS, 安慰剂组和 BEV 治疗组 OS 分别为 13.6 个月和 18.8 个月(Ⅰ级证据)。此外,TCGA 分型前神经 元型中 IDH 野生型 nGBM 应用 BEV 可以延长 OS, BEV组OS 17.1个月,安慰剂组12.8个月(Ⅰ级证 据)。2020年SNO和EANO成人胶质母细胞瘤诊疗 专家共识也提出通过表达分析或基于 MRI 特征分 析定义的前神经元型 GBM 可能对 BEV 治疗有益。 同时,BEV 还能有效控制水肿且不会产生免疫抑 制,在未来的免疫治疗和其他治疗的临床研究设计 中具有重要的作用(详见“联合治疗”章节)。 BEV 推荐用法:推荐剂量为 5 mg/kg 或 10 mg/ kg,上述两种治疗剂量产生的疗效类似。每2周静脉注射 1 次直至疾病进展。 BEV 常见并发症包括 高血压(发生率高达 42.1%,高血压危象的发生率 可达 1.0%,一般可通过口服抗高血压药物来进行 有效控制)、疲乏或乏力、腹泻和腹痛。而严重的不 良反应则包括胃肠道穿孔、伤口愈合相关并发症、 重度或致死性出血、血栓栓塞、尿蛋白增高、超敏反 应、输液反应、中性粒细胞减少症、感染概率增加 等,临床上值得关注。由于使用BEV者短期内(1 个 月内)可能影响伤口愈合,故短期内不推荐再手术。 颅内肿瘤手术、输液泵植入术等手术后亦不推荐短 期内(1个月内)行BEV治疗。

  推荐建议:对于 nGBM 患者,除有明确分子标 志物等检测结果指导的情况外,在使用标准治疗方 案基础上,不推荐联合 BEV,因为该药物仅延长 PFS,不延长 OS。 对于 rGBM 患者,推荐使用 BEV, 特别是水肿范围大的患者。

  (二)脑胶质瘤抗表皮生长因子受体(EGFR)的 治疗进展

  EGFR 基因突变或扩增常导致 EGFR 过度激 活,成为肿瘤细胞增殖失控的重要因素。 GBM 中 的EGFR突变集中在胞外结构域,包括框内缺失突 变(如常见的“EGFR vⅢ”变异)和错义突变 。单 克隆抗体治疗以EGFR胞外结构域为靶点,以防止 配体结合和随后的 EGFR 激酶结构域激活。 靶向 EGFR扩增与胞外结构域变异是脑胶质瘤抗 EGFR 治疗的方向。

  国内外大型机构均已进行抗 EGFR 治疗 GBM 的临床研究,目前尚未获得理想疗效。对于nGBM 患者,Schuster 等在标准放化疗后 2~3 周联合 Rindopepimut 肽疫苗(针对 EGFRvⅢ突变体)发现 试验组PFS在第5.5 个月达到66%,OS达21.8个月 (Ⅱ级证据)。 Westphal 等在 nGBM 中标准放化 疗后12周加入尼妥珠单抗治疗,患者的OS差异无 统计学意义,其中残余肿瘤组的中位 OS 试验组为19.5 个月,对照组 16.7 个月(P=0.7061),肿瘤全切 组 OS 试验组为 23.3 个月,对照组为 21 个月(P=0.4068)(Ⅰ级证据)。Wen等应用埃罗替尼联合 替西罗莫司治疗 rGBM,42 例 GBM 患者中 12 例 (29%)病情稳定,PFS⁃6为13%,16例间变性胶质瘤 患者中 2 例(12.5%)病情稳定,PFS⁃6 为 8%。 受限 于药物毒性,最大耐受剂量并没有取得预期效果 (Ⅳ级证据)。2019年5月AbbVie宣布了抗体偶联药 物 depatuxizumabmafodotin(Depatux⁃M,ABT⁃414) 一线治疗 EGFR 阳性 GBM 的Ⅲ期 INTELLANCE⁃1研究,其中期分析结果显示,接受ABT⁃414+标准治 疗(放疗+替莫唑胺)的患者相比安慰剂+标准治疗 没有生存获益。 因此独立的数据监测委员会建议 该研究提前终止。

  推荐建议:不推荐 nGBM 和 rGBM 患者常规使用抗 EGFR 药物治疗。 该类药物的使用需进一步结合分子标记物的筛选,从中找出可能的受益者。

  (三)其他靶向治疗

  中国胶质瘤协作组首次在GBM中发现了多次 重复出现的 PTPRZ1⁃MET 融合基因及其 4 种不同 的融合方式,推动靶向于 PTPRZ1⁃MET 融合基 因治疗IDH突变型GBM(继发性GBM、sGBM)的药 物——伯瑞替尼的产生,这是中国第一个从大数据 模拟、靶点验证到高通量筛选中研究得到的潜在治 疗药物,也是国际上第一个针对sGBM特异亚型的 靶向小分子化合物。 目前该研究已在国内多中心 开展Ⅱ⁃Ⅲ期随机对照临床试验。 V600 BRAF 改变在各级胶质瘤中均存在,包括 GBM、星形细胞瘤(AA)、多形性黄色星形细胞瘤 (PXA)和青少年毛细胞型星形细胞瘤(JPA)。一项 Ⅱ期(n=122)、开放、不依赖组织学的 VE⁃BASKE研究 (NCT01524978),探讨了选择性 BRAF V600 激 酶抑制剂维罗非尼在BRAF突变胶质瘤中的作用。 4 例间变性 PXA 中有 1 例对药物产生了完全反应, 2例产生了部分反应,但在所有患者中,3例GBM患 者和 1 例间变性室管膜瘤患者均观察到未达到反 应标准的肿瘤复发,提示该药物在BRAF V600 突变的 PXA患者中治疗效果最为理想。

  泛靶点以抗血管生成为主的抗血管酪氨酸激 酶抑制剂(TKIs)作用于肿瘤细胞内的酪氨酸激酶, 阻断肿瘤细胞内的 MAPK、PI3K 等信号通路,达到 控制肿瘤生长的目的。目前大部分结果还处于Ⅱ期 临床试验阶段,尚无可靠的Ⅲ期临床数据证明有 效,如在rGBM中使用阿西替尼联合TMZ方案等的 试验。TKIs 中的瑞戈非尼目前由于Ⅱ期临床试验 结 果 令 人 瞩 目 ,其 治 疗 复 发 GBM 已 被 2020 年 NCCN 指南及 2020 年 SNO 及 EANO 成人胶母细胞 瘤诊疗专家共识所推荐,目前该药已进入Ⅲ期临床 试验。

  有 3.0%~8.3% 的 GBM 患者具有 FGFR⁃TACC 融合,靶向 FGFR⁃TACC 融合是一种有潜力的治 疗方法。 口服 pan⁃FGFR 抑制剂 JNJ⁃42756493 的 Ⅰ期多瘤种篮子试验显示,2 例 rGBM 患者获得 PR,16/23 例 GBM、尿路上皮和子宫内膜癌患者疾病稳定(SD);第二阶段试验正在进行中。目前,其 他FGFR抑制剂针对具有FGFR 1/2/3激活突变rGBM 患者的Ⅱ期临床试验正在进行中(NCT01975701)。

  IDH突变是低级别胶质瘤(LGG)和sGBM的重 要分子标志物,IDH1 突变可使 α⁃KG 水平下调, 2⁃HG 水平升高,并可通过后续的一系列反应促使 肿瘤发生。一项包括66例胶质瘤患者的Ⅰ期临床试 验结果表明,靶向 IDH 的药物 AG120(ivosidenib) 在高复发性肿瘤中没有显著的活性,但可以稳定病 灶强化不明显的低级别胶质瘤的生长。此外,其他 靶向 IDH 突变的药物尚在临床前或早期临床研究 阶段,包括 AG⁃881(vorasidenib,血脑屏障通过性 高)、BAY 1436032、IDH305等。

  推荐意见:在 rGBM 中,存在相应靶点的患者 可推荐尝试相关靶点的临床试验。

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