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硼中子俘获疗法:中枢神经系统肿瘤(脑瘤)放疗新希望

编辑:INC|发布时间:2020-07-20 13:57|点击次数:
中枢神经系统肿瘤(脑瘤)在人体肿瘤约占1.4%,但因位于人体极为重要的组织器官,致死率与致残率显著高于其他部位肿瘤。尽管近年医疗技术不断进步,但中枢神经系统恶性肿瘤(尤...

  中枢神经系统肿瘤(脑瘤)在人体肿瘤约占1.4%,但因位于人体极为重要的组织器官,致死率与致残率显著高于其他部位肿瘤。尽管近年医疗技术不断进步,但中枢神经系统恶性肿瘤(尤其是恶性脑肿瘤)治疗进展仍然有限。由于其往往呈浸润性生长,与周围正常脑组织无明显边界,且可位于脑实质功能区,故常常难以将其全部切除甚至无法切除,而需要联合辅助放化疗

  硼中子俘获治疗(BNCT)作为一种新型肿瘤辅助治疗方法,近年在中枢神经系统肿瘤的治疗方面取得了许多令人鼓舞的成果。

  BNCT治疗胶质瘤

  20世纪50年代,多数BNCT治疗脑胶质瘤的研究以失败告终,许多病人在接受治疗后半年内去世,除死于胶质瘤本身外,许多病人死于BNCT治疗副作用。SLATKIN认为失败原因主要是硼携带剂对脑肿瘤亲和性差,热中子束组织穿透性差,以及高血硼浓度对正常脑血管造成损伤。随着第2代硼携带剂BSH和BPA研发,以及超热中子束应用,BNCT疗效有了较大提升。2003年JOENSUU等报道18例术后接受BNCT治疗的幕上胶质瘤,病人对治疗过程耐受良好,治疗后1个月内无死亡病例,6个月总体生存率为100%,1年总体生存率为61%。

  2005年MIYATAKE等报道12例术后接受BNCT治疗的病人(9例多形性胶质瘤、1例神经胶质肉瘤、1例未分化星形胶质瘤、1例未分化少突胶质细胞瘤),可见肿瘤体积减小比例为17.4%-71%,BNCT治疗后的长期随访发现,肿瘤体积减小比例为30.3%-87.6%,8例病人经BNCT治疗后肿瘤体积减小比例超过50%。

  KAWABATA等对BNCT进行改良,在新诊断胶质母细胞瘤病人接受手术治疗后,同时应用BSH和BPA作为硼携带剂进行BNCT治疗,之后再续接X线照射,使新诊断胶质母细胞瘤中位生存期达到23.5个月,较传统治疗方法有显著改善。

BNCT治疗胶质瘤

  BNCT治疗无功能垂体腺瘤

  垂体腺瘤约占颅内肿瘤15%,仅次于胶质瘤;而在垂体腺瘤中,约30%为无功能垂体腺瘤。由于起病早期缺乏特异性临床表现,许多NFPA病人确诊时,腺瘤已经侵犯邻近骨质、硬膜与海绵窦等结构,导致手术难以全切除,以致术后复发。

  2013年DAI等通过体外实验进一步证实约80%NFPA存在FRα表达,且叶酸受体特异性的含10B碳纳米微粒,可通过FRα介导的胞吞作用被高效转运到细胞内。应用中子照射后,与对照组比较,NFPA细胞存活力显著降低,而细胞凋亡率明显升高。虽然由于NFPA动物模型的缺乏,而暂时缺少相关体内实验,但却为侵袭性NFPA治疗提供了一个新思路。

  BNCT治疗脑膜瘤

  MIYATAKE等应用BNCT治疗高级别脑膜瘤,中位生存期达45.7个月。对放疗及化疗抵抗的头颈部肿瘤来说,BNCT也是一种不错的选择。

  BNCT治疗的关键点

  简单说,BNCT治疗时先注射含硼药剂,之后硼会在肿瘤富集,中子照射时被硼俘获,产生高杀伤力的α粒子和锂离子杀死癌细胞。在BNCT治疗中的关键点和研究重难点就是硼携带剂、中子源。

  理想的硼携带剂应该具备以下特点:①对正常细胞组织无毒性。②特异性高,能够特异性与肿瘤细胞相结合,最好能够进入细胞结构并聚集于细胞核内。③每个肿瘤细胞内聚集至少109个10B原子或每克肿瘤组织中至少含20μg10B原子。④T/N比值>3~4∶1。⑤血液与正常细胞组织的硼携带剂能够被快速清除,而在肿瘤组织中能够维持一定时间。

  第1代硼携带剂主要为硼酸及其衍生物,由于其对肿瘤细胞特异性差而被淘汰。第2代硼携带剂主要包括十一氢巯基十二硼化二钠(BSH)和对二羟苯丙氨酸硼(BPA),较第1代携带剂在对肿瘤亲和力方面有所改善,且对正常组织细胞毒性大为降低,但其对肿瘤细胞的特异性仍不能满足BNCT疗法对硼携带剂的理想要求。因而人们开展对第3代硼携带剂的开发研究,主要包括卟啉类、氨基酸类、核苷酸类、树枝状大分子硼携带剂、单克隆抗体类硼携带剂、脂质体、纳米微粒等。但到目前为止,尚没有任何一种硼携带剂能够完全符合上述要求。

  除研发新型硼携带剂外,给药方式不同也会间接对硼化合物在肿瘤组织与正常脑组织的分布产生显著影响。除此之外,经颈动脉灌注高渗性甘露醇溶液以暂时渗透性开放血-脑脊液屏障也是一种能够提高硼携带剂在中枢神经系统肿瘤含量的方法。

  缺乏适合医院使用的中子源装置是多年阻碍BNCT成为临床治疗肿瘤一线疗法的重要因素之一。自BNCT疗法发展至今,绝大多数基础及临床研究均选择能够提供足够中子通量的核反应堆作为中子来源,但与此同时,也给BNCT研究带来极大不便。对临床研究而言,治疗过程病人安全更是难以保证。尽管在全球范围内建立多所专为临床设计的核反应堆中心(包括我国研发的医院中子照射器Ⅰ型机),但出于安全性等多种因素考虑,已有多所机构被关闭。

  加速器是一种较理想的BNCT中子源装置,与核反应堆比较,不仅安全性更好、造价较低,且更容易得到相关部门批准。但由于其难以提供足够通量的中子,还有待进一步研究。目前小型基于回旋加速器的中子源已被应用于BNCT临床研究。

  BNCT治疗的不良反应

  颅脑放疗的副作用主要包括头癣、血管畸形与肿瘤。BNCT疗法因具有治疗次数少,特异性强,核裂变产生的高线性能量转换粒子射程短,以及对周围正常组织影响小等特点,其理论上导致上述副作用的概率较小。KAGEJI等曾报道1例由BNCT治疗导致的多发脑膜瘤病例,据其统计,BNCT诱发脑膜瘤的发生率为0.56%。

  目前,包括我国在内的世界很多国家都在加紧BNCT研究,日本政府已将基于强流质子加速器的硼中子俘获治疗作为战略产业进行扶持,大步迈入产业化推广阶段。由于存在较高的技术壁垒,拥有BNCT治疗设备的医院还很少,患者可前往日本接受相关治疗。

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