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弥漫浸润性脑胶质瘤的认识和手术治疗

编辑:INC|发布时间:2021-05-03 17:24|点击次数:
尽管越来越多的研究表明原发性脑肿瘤及其治疗通常与认知障碍有关,但对其发病率、性质、严重程度和原因的了解仍然有限。由于弥漫浸润性胶质瘤(世界卫生组织2-4级)患者无法治愈,...

  尽管越来越多的研究表明原发性脑肿瘤及其治疗通常与认知障碍有关,但对其发病率、性质、严重程度和原因的了解仍然有限。由于弥漫浸润性胶质瘤(世界卫生组织2-4级)患者无法治愈,缓解症状、维持或改善身体功能和健康相关的生活质量(HRQOL)是治疗的重要目标。因此,对这些患者的治疗评估不仅应关注(无进展)生存率,还应关注功能结果和对正常大脑的不良治疗效果。功能结果是指个体的神经、认知、专业和社会表现,通常抽象为高生活质量。就肿瘤和治疗对正常大脑的影响而言,认知功能是脑肿瘤患者的一个有用的预后指标,因为认知缺陷,即使是轻微的,也可能对人类生存质量产生负面影响、职业再融合、人际关系、休闲活动。

  许多潜在因素有助于认知功能。在试图确定切除手术对认知的独立影响时,应认识到所涉及的多因素过程。这些因素包括发病前的认知功能水平、病变对正常大脑的远程机械影响、癫痫、药物治疗和其他肿瘤治疗。

  认知功能和生活质量评估在几项临床试验中被用作次要的结果测量,也可以作为疾病进展的早期指标,并具有预后意义,从而为临床决策提供了额外的论据。为了说明临床决策过程,描述了一个典型的病人。这一案例描述使我们能够在生态学背景下描述与肿瘤和/或治疗相关的认知功能模式,强调将患者的认知缺陷、其家人和护理人员概念化为一个包含所有人文和伦理方面的综合“系统”的重要性,而不是孤立的认知缺陷。

  一名36岁的女性在发病前3个月出现了几次基本的癫痫发作,其特征是气味难闻,随后注意力不集中和吞咽困难。否则,她遭受了10年的疲劳,被诊断为“慢性疲劳综合征”。她已婚,有一个孩子,在一家国际组织担任行政雇员。她进行了正常的神经系统检查,是右撇子。第一次磁共振成像显示左岛前叶50毫升的T2/FLAIR高信号病变,钆后无增强,提示为低度恶性胶质瘤(图一a)。她开始出价200毫克卡马西平。提供了关于切除手术的信息,包括其对进展时间和生存率的预期有益影响,在局部麻醉下使用脑标测时永久性神经功能缺损的可接受的低风险,认知下降的未知风险,以及包括活检和放疗或化疗以及延迟治疗的放射随访的替代治疗选择。她非常渴望接受切除手术和语言映射。获得了语言和神经心理学检查的基线评估,显示波士顿命名测试的分数在较低的正常范围内。

少突胶质细胞瘤

  图1:22个月时从手术时的世界卫生组织二级少突胶质细胞瘤快速转化为间变性少突胶质细胞瘤

  肿瘤和手术效应

  除了癫痫发作之外,如患者在我们的病例描述中所述,脑肿瘤患者可能会出现头痛、局灶性神经体征和认知障碍。与脑肿瘤相关的认知障碍可由反应性水肿直接或间接压迫正常大脑引起。减少压迫不仅显示了在切除非侵入性损伤如脑膜瘤后改善认知功能,与注意力功能改善有关,或蛛网膜囊肿,与患者更好的双耳知觉和整体记忆表现相关,但即使在颅骨成形术后也是如此,术后患者的语言和推理能力得到了提高。除了压迫之外,实质神经胶质肿瘤直接侵入功能性脑区域或通过结构断开间接侵入可进一步导致认知障碍。

  在放射学诊断后,切除手术通常是脑肿瘤患者几种治疗方式的第一种。切除手术旨在平衡功能结果(如神经功能缺损的最小化)和肿瘤结果(如肿瘤切除的最大化),以提高生存率。有大量的文献介绍了各种脑部损伤手术对神经系统结果的影响,如运动能力和语言。然而,由于包括术前和术后认知评估在内的研究数量有限,与切除性脑肿瘤手术具体相关的认知功能障碍的真实发生率和程度尚不清楚。

  患者接受了切除手术,其中涉及语言的大脑结构决定了切除的边界(图1b,c)。获得了92%(4毫升残留肿瘤)的次全切除(图一d)。手术后的第一周,一个轻微的症状完全消失了,她的疲劳增加了2个月。病理为WHO级少突胶质细胞瘤。没有建议辅助治疗,她每6个月进行一次放射学随访。

  颞叶癫痫和脑肿瘤切除手术后的认知结果将分别讨论。

  对非肿瘤相关难治性癫痫患者的研究显示,颞侧切除术后,认知能力(如记忆力或语言流利性)得到改善,癫痫发作得到充分控制。根据某些组,与更广泛的颞叶切除术相比,不太广泛的颞中结构切除术似乎与更好的记忆结果相关,而其他人报告了相互矛盾的意见。此外,在部分患者中,显性颞叶切除与语言记忆减退相关,而非显性颞叶切除与视觉空间记忆减退相关。

  对难治性癫痫的颞外切除手术的研究也产生了不同的认知结果。单侧切除额叶皮质后,认知要么保持不变,或特定的认知域受损,如反应时间,冲动性,提前信息利用,条件学习,或搜索和检索策略。此外,在额叶或颞叶皮质切除术后,面部识别和情绪面部表情分类受到损害。单侧切除两侧的颞叶或眶额皮质后,嗅觉识别受损。

  尽管在较小的观察队列研究中进行了一些有趣的观察,但尚未对脑肿瘤患者的切除性脑外科手术的认知结果进行系统评估。

  首先,在脑肿瘤切除术后的几项研究中观察到认知能力的改善。据报道,与术前评估相比,在额叶前运动区和前颞区低级别胶质瘤切除术后,语言记忆得到了长期改善,通常在短暂的术后即刻恶化后。此外,无论肿瘤的精确位置如何,右半球低度恶性胶质瘤患者术后出现认知障碍的风险较低。在手术切除高级别胶质瘤后,也观察到认知改善,特别是在单词流畅性、语言记忆和视觉空间记忆方面。然而,一项研究还表明,肿瘤组织学在预测手术后认知结果方面可能并不那么重要。

  其次,在一些研究中,在脑瘤切除术后观察到稳定的认知表现。例如,患有第三脑室肿瘤的患者在手术前表现出记忆、执行功能和良好的手动速度方面的认知障碍,而在手术切除后认知能力没有恶化。在几项执行任务中,与右额叶和后叶病变相比,左额叶胶质瘤手术后患者只有字母流畅性受损。根据一项研究,在左和右、额和顶骨位置的切除胶质瘤手术后,患者的视觉空间处理与正常受试者相当,根据其他人的研究,在右后顶叶皮层或额叶皮层有肿瘤的患者中,空间和位置记忆加工受损。

  第三,许多研究表明脑瘤切除后特定领域的认知缺陷。例如,一些患者在切除实质性的额叶或中央前部肿瘤后,表现出注意力的轻微恶化,切除右侧前额叶皮层而不是左侧前额叶皮层与选择性注意障碍有关。切除辅助运动区后,患者表现出程序学习障碍和失写症。额叶切除患者的亚群表现出多种缺陷。例如,在右侧病变中观察到新材料的受损序列排序,而识别记忆不受影响,以及规划和执行障碍,而不考虑侧面、地点和规模。此外,在各种肿瘤类型的双侧额眶切除术后的患者中观察到奖励学习任务的严重执行缺陷以及切除左右前额叶皮层后对现实生活活动的虚拟计划受损,这不能用记忆缺陷来解释。

  在手术后的一年里,她注意到更难集中注意力,她连续10个月没有癫痫发作,此后类似的癫痫发作再次出现,卡马西平的剂量增加到300毫克。一年后,她与丈夫离婚,开始在一家养老院做志愿者。随访磁共振成像显示残余T2/FLAIR高信号强度缓慢增加,每年约4毫米。21个月时,她的临床状况没有改变,但是现在在胼胝体和左前额叶区域的膝部有非常广泛的T2/FLAIR高信号浸润和新的多灶性钆增强(图1e)。考虑了几个选择:(1)放疗和可能的进一步进展的替莫唑胺辅助治疗,(2)活检或有限切除的新组织病理学,如果世卫组织3级被确认参与试验,如果世卫组织4级被确认化学-放射治疗。因为新的组织病理学对放疗计划、参与试验或同时进行替莫唑胺有影响,所以建议通过开放活检进行新的组织病理学诊断,这将是甲硫氨酸正电子发射断层扫描导向位于前额叶的最大未分化病灶。病理学家证实间变性少星形细胞瘤无坏死,无1p/19q丢失,MIB1标记指数极高。在这一点上,快速的放射进展与高标记指数相结合是开始放疗加伴随和辅助替莫唑胺的论据。她接受了59.4戈瑞的快速放射治疗。她再次出现了更强烈的疲劳,体重减轻了10公斤,并出现了4级血小板减少症和发烧,为此她住院2周。在第三个周期的替莫唑胺辅助治疗后,25个月的磁共振成像显示了部分放射学反应。尽管恶心、极度疲劳和对未来的焦虑交织在一起,她还是完成了六个周期的替莫唑胺治疗。她不能工作,大多数时候也不能照顾她的两个孩子。

  外科治疗考虑

  历史上,当一个年轻健康的成年人被诊断为低度恶性胶质瘤时,一个普遍接受的策略是“观望”政策,因为这些肿瘤被认为是惰性的,行为多样。然而,对神经胶质瘤生长动力学的回顾性研究显示,在间变性转化之前呈线性生长。现在已知大多数低度恶性胶质瘤随着时间的推移会发展为恶性胶质瘤。对低度恶性胶质瘤的自然史有了更好的了解后,人们对早期治疗产生了兴趣。低级别胶质瘤患者是否应该接受切除、放疗或化疗的决定是基于许多因素,包括年龄、表现状态、肿瘤位置和患者偏好。由于低级别胶质瘤是一组具有不同自然病史的异质性肿瘤,三种治疗方法的风险和益处必须与有限前瞻性研究的数据仔细平衡。由于低级别胶质瘤患者在诊断后可在临床稳定状态下存活数年,因此该疾病及其治疗对这些长期存活者认知功能的长期影响尤为显著。尽管不是第一类证据,但大量研究强烈表明,更广泛的外科肿瘤切除术与低度和高度胶质瘤的更长预期寿命相关。与此同时,手术技术和技术的迅速发展,包括旨在保护大脑功能的大脑绘图技术,有助于实现最大限度或放射学上完全的肿瘤切除,同时将发病率降至最低。最近,延伸到肿瘤放射边界之外的超全切除被认为可以提高生存率和功能的持久性。

  神经认知测试的结论和评估建议

  脑肿瘤患者的认知功能是一个越来越重要的预后指标,因为认知障碍会对自我护理、社会和职业功能产生巨大影响,进而影响心率变异性。许多因素影响认知结果,如直接和间接肿瘤效应、癫痫发作、药物治疗和肿瘤治疗。文献回顾表明,原发性脑肿瘤患者的神经认知结果仅在有限的研究中得到系统评估,大多数涉及相对较少的患者。由于缺乏预处理神经认知评估和治疗随机化,在回顾性研究中区分肿瘤效应和治疗效应(包括手术)的能力有限。然而,对长期低度恶性胶质瘤幸存者的研究表明,接受放疗的患者几乎所有的神经认知领域都比未接受放疗的患者损伤更大。虽然放射治疗的作用——长期以来被认为是脑肿瘤患者认知障碍的主要原因——已经得到了广泛的研究,但其他肿瘤和治疗相关因素对认知功能的不利影响仍然难以捉摸。就切除手术而言,根据病理、病变大小、定位和偏侧性,观察到认知改善和下降。神经认知缺陷,如果存在,在大多数情况下是短暂的,除了左半球有肿瘤的低级胶质瘤患者。癫痫发作可能导致注意力障碍和神经认知迟钝,从而通过降低编码和检索的效率影响记忆。脑肿瘤切除手术后的认知结果尚未得到系统确定。同样,手术内认知映射改善认知结果也没有系统地应用于这些患者。因此,有必要采取一致行动,研究与这些患者预后相关的术前、术中和术后认知评估的成本和收益。

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