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卓越的神经外科研究:神经肿瘤学范式

编辑:INC|发布时间:2020-12-25 14:24|点击次数:
神经肿瘤学的研究领域在过去的25年里取得了巨大的进步。在这篇文章中,本文中,James T. Rutka就此领域做出了总结和提示...

  INC旗下世界神经外科顾问团(WANG)的专家成员、世界小儿神经外科专家James T. Rutka在《Excellence in Neurosurgical Research: The Neuro-Oncology Paradigm》一文中提到:神经肿瘤学的研究领域在过去的25年里取得的进展已经为新的治疗策略打开了大门,这些新疗法甚至在10年前是无法想象的。一个例子是使用纳米颗粒复合材料来标记肿瘤表面抗原,导致受体-纳米颗粒配体复合物内化,治疗物质在细胞环境中释放,从而产生抗肿瘤作用(图1)。

胶质母细胞瘤

图1。抗体包覆的纳米颗粒复合物与癌细胞表面相互作用并通过受体介导的内吞作用被内化的三维相互作用的图示。

  胶质母细胞瘤入侵:癌症的标志

  胶质母细胞瘤的织病理学特点是众所周知的,包括核和细胞质多形性,细胞有丝分裂指数高,血管内皮细胞增殖,入侵的肿瘤细胞分布在正常的大脑区域。在所有这些特征中,最令人信服的是,星形细胞瘤细胞对正常大脑的侵犯可能是最为可怕的问题。多年来,我的研究努力试图阐明星形细胞瘤细胞入侵正常大脑的分子机制。

  脑肿瘤分子遗传学表征的价值

  利用超高分辨率分子遗传技术和生物信息学,我们现在可以把髓母细胞瘤分为4个遗传上截然不同的亚群。目前已有特异性抗体,可以将小儿髓母细胞瘤分为这4个亚组中的1个亚组。因此,髓母细胞瘤的亚分类现在几乎可以在世界任何地方的任何病理部门进行。

  为什么了解髓母细胞瘤的亚群如此重要?部分原因是成神经管细胞瘤发生在不同的年龄组,这取决于肿瘤的亚组。例如,超音Hedgehog基因髓母细胞瘤通常发生在婴儿和年幼婴儿,然后频率减少,只有在青少年晚期才增加。另一方面,C组髓母细胞瘤在3至5岁时达到高峰,此后频率逐渐减少。确认髓母细胞瘤亚群的另一个原因是C组成神经管细胞瘤患儿预后最差,中位生存期为52周。根据推理,这意味着如果我们集中我们的努力在提高髓母细胞瘤患者的一个特定的子群的生存,我们应该选择C组患者和花更少的精力wingless-based肿瘤患儿因为他们有最良好的预后和5年存活率为90%。国际高级基因组协会与世界各地的众多研究者合作,多伦多大学建立了一个庞大的髓母细胞瘤标本库,可用于研究,以回答有关这种疾病的分子发现的生物学和临床相关性的重要问题。此时,肿瘤库中新鲜冷冻的髓母细胞瘤标本超过1000例。

  恶性脑肿瘤的基因沉默:表观遗传学的发展

  到目前为止,我们主要研究双链DNA自身序列的结构变化,包括突变和缺失;然而,很明显,改变行为之上的双链DNA,所谓表观遗传变化,可以扮演重要角色在发展和癌症基因表达。因素影响基因表达的表观遗传学水平,我们现在知道,DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNA的表达是最常见的。在这篇文章中,我介绍了DNA甲基化在儿童脑瘤髓母细胞瘤中的作用。通过对人类髓母细胞瘤标本和细胞系的表观遗传全基因组筛选,我们鉴定出SPINT2基因是一种新的被DNA甲基化沉默的肿瘤抑制基因。

  脑肿瘤研究的卓越:未来的范式

  在这里,我回顾了推动脑肿瘤研究领域向前发展的分子遗传学研究的主要途径。这些技术包括基因/外显子/miRNA阵列和转录组水平的RNA测序;使用亚硫酸氢盐测序、甲基化敏感聚合酶链反应和表观遗传学水平的彩色免疫沉淀/甲基化免疫沉淀进行表观遗传学研究;基因组水平的单核苷酸多态阵列/比较基因组杂交和下一代测序。所有这些技术将改进功能验证、临床相关性和各种脑肿瘤类型的分子分类,包括GBM和髓母细胞瘤。下一代或深度测序作为一种新技术即将出现,具有内置可扩展性、超高通量和无与伦比的准确性等优势。

  利用下一代测序技术,研究人员将能够进行全基因组测序、靶向重测序、小RNA分析、基因表达和染色质免疫沉淀。虽然目前代价高昂,但我预计下一代测序技术将来将广泛应用于诊断包括癌症在内的所有疾病状态的基因组成和干扰。

  这一研究领域在神经外科肿瘤学领域确实是光明的,我们必须鼓励我们最好和最聪明的医师以最大的活力追求这一领域。虽然神经外科确实是一门要求很高的技术专业,但很明显,我们对许多类型的神经外科疾病的患者没有满意的治疗方法,包括胶质母细胞瘤、脊髓损伤、神经退行性疾病、脑血管痉挛和癫痫等。为了改善对这些疾病患者的治疗,我们需要研究,特别是由神经外科医生进行的研究。我引用Walter Lillihei的一句话来结束这篇文章,Walter Lillihei是一位著名的心血管外科医生,外科手术的革新者,明尼苏达大学的研究员:“你所梦想的,科学能实现。”

  参考文献:James T. Rutka. Excellence in Neurosurgical Research: The Neuro-Oncology Paradigm. 2010

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