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通过IGFBP3耗竭抑制肿瘤生长作为胶质瘤的潜在治疗方法

编辑:INC|发布时间:2020-12-03 14:03|点击次数:
胶质瘤,研究结果表明,对于长期被认为无法治愈且目前治疗效果不佳的高级别胶质瘤,消耗IGFBP3可能是一种有效的治疗方法...

  在胶质瘤患者中,IGFBP3的上调与肿瘤的晚期分级和不良预后有关,而在小鼠模型中,抑制IGFBP3可诱导细胞凋亡,延缓体内肿瘤生长,延长生存时间。研究结果表明,对于长期被认为无法治愈且目前治疗效果不佳的高级别胶质瘤,消耗IGFBP3可能是一种有效的治疗方法。

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  胶质瘤起源于中枢神经系统的胶质细胞,占美国已诊断的所有恶性脑瘤的80.7%,高级别胶质瘤19例,特别是级胶质瘤(胶质母细胞瘤[GBM]),是难治性的;GBM患者的5年生存率估计为5.5%,复发后的中位生存率仅为5-7个月。目前的胶质瘤治疗主要包括手术切除和放疗联合替莫唑胺。然而,由于对化疗的耐药性和缺乏有效的治疗药物,GBM患者的预后仍然很差。GBM基因组测序发现了一些与患者生存和化疗敏感性相关的分组和预后因素,如1p/19q codeletion和isocitrate dehydrogenase 1/2 (IDH1/2)。分子变化与疾病进展的相关性有待进一步研究,为改善胶质瘤的治疗开发新的治疗靶点。

  胰岛素样生长因子结合蛋白-3 (IGFBP3)是胰岛素样生长因子(IGF)结合蛋白家族的成员。首先被鉴定为IGFs的结合伙伴,稳定血液中的IGFs,并通过阻断IGF与组织中的受体的结合,成为IGF-1受体(IGF1R)信号的抑制剂。2 IGFBP3在肾透明细胞癌、23例头颈部鳞状癌、15例胰腺导管腺癌、29例侵袭性乳腺癌和17例中均有过表达,且IGFBP3的表达与患者预后差有关。IGFBP3作为肿瘤启动子,通过增加鞘氨醇激酶-1 (SphK1)的表达和鞘氨醇-1磷酸(S1P)的形成来促进细胞生长,使表皮生长因子受体(EGFR)或IGF1R信号通路被激活。尽管IGFBP3的异常表达在癌症中很常见,其功能也有很大的研究,但其在癌症进展中的作用是复杂的,需要进一步的研究。

  在GBM中也观察到IGFBP3表达异常;然而,它对胶质瘤进展的作用尚不清楚。在本研究中,IGFBP3敲低通过诱导胶质瘤细胞DNA双链断裂(DSB)积累和凋亡来抑制肿瘤生长。此外,在小鼠皮下异种移植中观察到IGFBP3敲除细胞的延迟生长。IGFBP3敲低对脑瘤的治疗效果通过颅内灌注IGFBP3 siRNAs证实,显著延长了荷瘤小鼠的生存时间。我们的研究提示,IGFBP3调节细胞增殖和肿瘤生长,是治疗胶质瘤的潜在治疗靶点。

  神经胶质瘤的肿瘤分类长期以来被认为是重要的但困难和目前的治疗不能控制高档神经胶质瘤的进展,识别特定的分组标记和新的药物靶点将促进胎儿的精密医学和改善治疗结果GBM.之前的报告表明,IGFBP3脑部肿瘤是一种多功能蛋白丰富;它在GBM中的表达高于低级别胶质瘤和正常大脑。本研究证实了IGFBP3在胶质瘤中的表达上调,并进一步证实了IGFBP3与肿瘤分级、组织学和IDH1/2突变之间的相关性。此外,IGFBP3在许多癌症中调节细胞增殖、分化、凋亡和血管生成。在胶质瘤中,我们发现IGFBP3缺失通过诱导DSB积累和凋亡抑制肿瘤生长,延长脑肿瘤荷瘤小鼠的生存时间。我们的研究结果表明,IGFBP3的表达对胶质瘤的进展至关重要;因此,减少IGFBP3的表达是治疗GBM的一种潜在策略。

  总的来说,我们报道了IGFBP3缺失通过诱导DSB积累和细胞凋亡在体内外抑制肿瘤生长。IGFBP3 siRNA在体内靶向IGFBP3显著延长了荷瘤小鼠的生存时间。因此,调节IGFBP3的表达是一种潜在的通过控制肿瘤生长来治疗GBM的方法。

  高级别胶质瘤长期被认为是不可治疗的,对目前的治疗没有什么反应。因此,开发新的治疗方法和提高对肿瘤分子发病机制的认识势在必行。先前的研究表明,IGFBP3是GBM的预后因素之一。我们证实IGFBP3在胶质瘤中上调,并进一步将其表达与肿瘤组织学和IDH1/2突变相关。此外,我们发现敲除IGFBP3可直接诱导DNA DBSs和细胞凋亡,从而抑制肿瘤生长。用IGFBP3 siRNAs在体内治疗颅内肿瘤成功地抑制了肿瘤的生长并延长了小鼠的生存时间。在这里,我们提出IGFBP3缺失可能通过诱导DNA损伤和细胞凋亡来治疗胶质瘤。

  参考文献:Doi:10.3171 / 2018.8.JNS181217

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