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免疫疗法抗性的机制:胶质母细胞瘤的教训

编辑:INC|发布时间:2020-12-10 15:46|点击次数:
胶质母细胞瘤(GBM)是最致命的脑癌,尽管手术切除、放疗和化疗,其中位生存期不到2年...

  人类基因组的确切突变率尚不清楚;然而,持续突变是相对罕见的事件,估计每一代二倍体基因组有175个突变。在这个基础突变率内嵌套的是极其罕见的突变,证明是有利的。虽然不常见,但这些事件对环境适应是不可或缺的。相反,有害突变是dna复制不忠的内在风险。大多数成年人的癌症是由这种突变引起的,这种突变破坏了细胞周期的控制、迁移和代谢。预期寿命的延长,加上现代心血管医学的进步,已使癌症成为美国的头号死亡原因。因此,癌症似乎是长寿的阴影。然而,免疫系统是抵御肿瘤形成和发展的最后一道防线。

  免疫系统积极地调查癌症并在恶性细胞组织成临床可检测到的肿瘤之前清除它们的假设在一个多世纪前被引入。随后的实验证实并扩展了免疫监测假说,揭示了癌细胞和宿主免疫系统之间持续的相互作用决定了肿瘤的消除或进展。根据这些观察,晚期癌症不仅是一种不受控制的细胞增殖和迁移的疾病,也是一种免疫功能紊乱的疾病。从这个角度来看,免疫疗法的临床成功似乎是基本生物学原理的可预见的实现。然而,更难以预测的是,肿瘤对免疫攻击的反应是异质的,而且往往是特殊的。抗体阻断免疫检查站PD-1(程序化死亡1)和CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)展示了活动多种实体肿瘤和现在的标准护理在治疗晚期黑色素瘤,非小细胞肺癌(NSCLC),和越来越多的其他恶性肿瘤,包括实体肿瘤微卫星不稳定,不管pathology6。一些反应免疫检查点抑制剂的生物标志物,如突变负担、dna修复缺陷和检查点配体表达已经被鉴定出来。虽然这些生物标志物已被证明在预测哪些患者会对检查点抑制产生反应方面有效,但它们的缺失并不排除反应,它们的存在也不能预测反应的程度或持续时间。开发免疫治疗生物标志物的挑战强调了免疫系统和晚期恶性肿瘤之间的复杂相互作用。2002年提出了一个理解这些相互作用的模型。三Es假说描述了免疫细胞和肿瘤细胞在一个连续的消除、平衡和逃避的过程中进行战斗。肿瘤细胞的内在因素和肿瘤细胞的外在因素都在这一平衡中占有重要地位。

  肿瘤内在因素包括信号通过增殖蛋白激酶和获得的突变基因编码磷酸酶PTEN11,激活的信号分子WNTβ连环蛋白通路,通过细胞因子信号改变干扰素-γ,杂合性丢失的位点含有人类白细胞抗原基因编码的差别,对这些neoantigens12。肿瘤外源性机制包括免疫检查点分子的表达,骨髓来源的抑制细胞的浸润,以及作为淋巴细胞浸润屏障的硬纤维瘤间质。因此,治疗性免疫治疗不仅必须打破免疫耐受和产生对肿瘤抗原的反应,而且还要规避不断进化的适应性和获得性逃避机制。根据免疫检查点抑制剂的临床反应,提出了一种分类方案。如果肿瘤对检查点封锁有反应,那么它就是热的;如果肿瘤没有反应,那么它就是冷的。有人提出了第三类发热性肿瘤;然而,这个组缺乏足够的细节来提供临床信息。然而,研究表明,这种分类方案是对基本生物学的过度简化。例如,一个肿瘤可以通过几种机制降温。肿瘤可以通过不表达高质量的新抗原来阻止免疫应答,可以通过表达多种免疫检查点配体和免疫抑制细胞因子来快速抑制应答,也可以通过快速丢失新抗原来抑制免疫系统正在进行的攻击。当一个肿瘤擅长使用这些机制的任何一个临床冷,有效的应对策略是不同的耐药性机制所面临的基础上。

  参考文献:Doi:10.1038 / s41590-019-0433-y

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