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抑制CDK7是在体外和体内针对多形性胶质母细胞瘤的新型治疗策略

编辑:INC|发布时间:2020-12-15 17:26|点击次数:
当前的多形性胶质母细胞瘤疗法遭受多形性胶质母细胞瘤细胞高度异质性和适应性的困扰,这表明迫切需要替代疗法...

  多形性胶质母细胞瘤是成人常见的恶性原发性脑癌。尽管采用手术减瘤、放疗和替莫唑胺化疗等多种治疗方法,中位生存期仍为12 - 15个月。在成功的临床前研究的基础上,许多临床试验已经测试了新疗法的疗效,但在过去几十年里,多形性胶质母细胞瘤患者生存率的提高是有限的。因此,迫切需要进一步研究发现新的治疗策略来治疗多形性胶质母细胞瘤。转录失调越来越被认为是包括胶质母细胞瘤在内的各种癌症发病机制的主要因素。3个IDH1突变的多形性胶质母细胞瘤细胞由于(R) 2-羟基戊二酸的积累而显示G-CIMP特征,导致表观基因组和转录组的全局调控。肿瘤特异性EGFR剪接变异EGFRvIII可通过诱导两个关键转录因子SOX9和FOXG1来调节多形性胶质母细胞瘤表观基因组和转录组,从而促进肿瘤生长和耐药转录抑制已经在多形性胶质母细胞瘤治疗中得到了探索。溴域和外末端蛋白抑制剂,针对家族成员BRD4是活跃染色质标记处RNA聚合酶II (RNAPII)转录的关键激活因子,已被证明可单独或与传统疗法联合有效治疗基因多样性多形性胶质母细胞瘤,特别是对含有EGFRvIII的多形性胶质母细胞瘤细胞表现出较高的敏感性。一个小分子靶向促进染色质转录复合体,组蛋白伴侣复合体的支持RNA聚合酶ii通过重塑核小体介导转录延长,已被证明优先消除胶质母细胞瘤干细胞,并有效克服替莫唑胺抗性CDK7磷酸化RNA Pol II以启动转录,并在启动子近端暂停中发挥积极作用,THZ1是一种高度特异性的CDK7抑制剂,在转录因子失调的恶性肿瘤的临床前模型中有效,如T细胞急性淋巴细胞白血病,小细胞肺癌,神经母细胞瘤,和三脾阴性乳腺癌。在我们之前的研究中,THZ1也被证明能够跨越血脑屏障,抑制弥漫性内源性桥脑胶质瘤的生长,这是一种致命的儿童癌症,治疗方法有限。最近,有研究发现THZ1在体外抑制高级别胶质瘤(HGG)的生长。然而,THZ1对多形性胶质母细胞瘤的体内治疗效果、作用机制以及在多形性胶质母细胞瘤中的临床意义仍需进一步阐明。

多形性胶质母细胞瘤

  在我们的抗多形性胶质母细胞瘤筛选中,THZ1还被鉴定为一种顶级的强效药剂,并收集了一些表观遗传调节小分子。我们进一步证明,通过THZ1或遗传途径(CRISPR-Cas9和RNA干扰)抑制CDK7能有效地在体外和体内破坏多形性胶质母细胞瘤的生长。

  此外,对多个多形性胶质母细胞瘤肿瘤数据库的分析一致显示,与正常脑组织和低级别胶质瘤相比,多形性胶质母细胞瘤中的CDK7表达显著升高。高CDK7表达与胶质瘤和多形性胶质母细胞瘤预后差相关。机制上,THZ1处理导致多形性胶质母细胞瘤细胞整体基因转录显著中断,优先以与超级增强子(SEs)相关的基因为靶点。我们还发现THZ1敏感基因和se相关基因对多形性胶质母细胞瘤的生长有重要作用。综上所述,我们的研究表明,通过抑制CDK7靶向se相关转录依赖可能是一种有效的治疗多形性胶质母细胞瘤的策略。

  到目前为止,GBM仍然是成人最致命的癌症类型之一。目前GBM细胞基因组和转录组的异质性和适应性强,是目前临床治疗GBM的主要障碍。因此,迫切需要进一步的工作来发现新的治疗策略来治疗GBM。我们专注于识别新的表观遗传疗法来对抗GBM,因为大多数致癌驱动基因或信号通路汇聚在一起,影响基因表达,这是普遍受表观遗传调控控制的。在本研究中,共价CDK7抑制剂THZ1是我们抗gbm表观遗传药物筛选的首选药物之一。通过THZ1或基因靶向(shRNA和sgRNA)方法抑制CDK7对GBM的治疗效果在体内外均得到证实。值得注意的是,在我们的研究中,多个长期建立的GBM细胞系和最近的患者源性GBM原代细胞系都表现出对THZ1的高敏感性。通过对GBM患者肿瘤数据库,如CGGA和TCGA的分析,进一步加强了我们的研究,揭示了CDK7作为GBM预后标志物的临床意义。这些结果有力地支持了THZ1拮抗cdk7介导的GBM转录依赖的治疗效果。与之前的研究一样,我们发现THZ1处理GBM细胞可广泛抑制rnapii介导的基因转录,但与常规的增强基因相关基因相比,它更倾向于靶向se相关基因。在几种癌症类型中,SEs与关键的致癌基因相关,因此,这些基因对THZ1的超敏反应可能使抑制CDK7成为一种很有前景的治疗GBM的策略。此外,我们的五大高表达的功能验证THZ1-sensitive SE-associated基因显示击倒的四个基因单独说抑制GBM细胞生长,突显SE-associated基因下游关键功能的目标THZ1治疗“绿带运动”和支持的想法THZ1-sensitive SE-associated基因是富含肿瘤阿基里斯的基因。值得注意的是,另一组最近发表的一项研究显示,在HGG CDK7可能是一个潜在的治疗目标,17我们当前的研究增加了他们的价值观,包括1)我们的研究成功地演示了对GBM THZ1的体内治疗效果,2)我们的研究使用基因定位方法(CRISPR-Cas9和RNAi)直接确认CDK7作为“绿带运动”的有效的治疗目标,3)我们的研究发现,在thz1诱导的GBM细胞中,se相关基因是最敏感和关键的功能靶点;4)我们对GBM肿瘤数据库的整合分析,为CDK7抑制GBM的治疗提供了进一步的临床相关支持。

  参考文献:Doi:10.2147 / CMAR.S183696

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