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BET抑制剂I-BET151通过PUMA诱导使GBM细胞对替莫唑胺敏感

编辑:INC|发布时间:2020-12-15 17:31|点击次数:
在本研究中,我们研究了特异性BET抑制剂I-BET151是否能使GBM细胞对TMZ敏感...

  多形性胶质母细胞瘤(GBM)治疗的一个重要障碍是对替莫唑胺(TMZ)的抗性。我们发现I-BET151的作用可以增强TMZ对U251和U87细胞的作用。在U251细胞中,IBET151增加了tmz诱导的GBM细胞凋亡。I-BET151显著增强了caspase-3的活性。此外,I-BET151促进tmz诱导的多形性胶质母细胞瘤细胞迁移和侵袭。此外,I-BET151增加了活性氧和超氧阴离子的含量,降低了SOD活性和GBM细胞的抗氧化性能。I-BET151还能诱导美洲狮的表达增加,这是I-BET151发挥功能所必需的,调节I-BET151与TMZ在GBM细胞中的协同细胞毒作用。I-BET151与TMZ在体内也表现出协同的细胞毒作用。这些指出了一种使用TMZ和BET抑制剂处理多形性胶质母细胞瘤的方法。

  多形性胶质母细胞瘤是一种死亡率很高的胶质瘤,目前尚未见到有效的治疗方法。多形性胶质母细胞瘤中星形胶质细胞占很大比例,是星形形态的胶质细胞。多形性胶质母细胞瘤的发病机制可能涉及microRNAs功能的缺失和启动子的甲基化。标准的治疗方法是使用放射性同位素:然而,今天使用替莫唑胺(TMZ)和放射治疗的组合模式已经成为一种staple6 8。替莫唑胺是一种烷化剂,它能导致DNA O6处鸟嘌呤上的甲基部分增加,从而导致死亡。使用这种联合方法治疗多形性胶质母细胞瘤使患者的中位生存期从15.3个月增加到21.7个月。组蛋白尾部上的赖氨酸分子受到了裂解- n -乙酰化,它们被称为溴域(bromodomain)和天外(BET)的蛋白质家族识别,使用的结构域是溴域(bromodomains)。这种乙酰化的分子可以被该家族的一种蛋白BRD4识别,BRD4与一种称为正转录延伸因子b的转录延伸因子复合物相关联,从而启动表达。“超级增强子”一词与增强子位点一起出现,增强子位点位于丰富的水平,与活性表达基因中的介质和BRD4相关。由于在几种类型的癌症中,由于这些分子的活动,致癌基因的表达增加;溴域抑制剂可以作为治疗药物进行探索。体外和体内的研究显示了这种分子:JQ1对急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤和骨髓瘤的有效性。在临床前研究中,另一种名为I-BET151的分子对急性白血病(即使是混合血统白血病也被列为目标)有效。然而,BET抑制剂在多形性胶质母细胞瘤中的作用尚不清楚。彪马(凋亡p53-upregulated调制器),这属于BH3-only bcl - 2家族,作为一个关键调节器多种癌细胞的凋亡细胞死亡包括直肠癌、神经胶质瘤,肺癌,肝癌和彪马可以由p53诱导响应DNA损伤,导致apoptosis。多种stimuli诱导的PUMA也不依赖p53。诱导后,PUMA通过拮抗凋亡的Bcl-2家族成员Bcl-2,激活促凋亡成员Bax和Bak,导致线粒体和caspase活化功能障碍,从而促进细胞凋亡。本研究基于BET抑制剂增强替莫唑胺对多形性胶质母细胞瘤细胞的杀伤作用。在多形性胶质母细胞瘤细胞中,随着I-BET151的使用,Caspase-3的功能以及替莫唑胺诱导的细胞凋亡和细胞损伤均有所提高。IBET151提高细胞对TMZ的敏感性可能与PUMA的作用有关

  参考文献:Doi:10.1038 / s41417-018-0068-4

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